Таких, как Стефания, всего 42 человека в мире. Все они немного похожи: широкая плоская переносица, толстые губы и недоразвитый мизинец на ноге. Но больше всего их связывает… мутация. Они – носители мутации гена BICRA.
В 2020 году ученые Медицинского колледжа Бейлора Онкологического института Дана-Фарбера идентифицировали BICRA как новый патологический ген, вовлеченный в развитие заболеваний нервной системы. Стало понятно, что определенные неврологические дефекты – это показатели синдрома Коффина – Сириса 12-го типа. Именно это открытие помогло назначить Стефании правильные препараты.
«Сначала у нее подозревали расстройство аутистического спектра и назначили ей нейролептики. Но я чувствовала, что это не РАС», – рассказывает ее бабушка Ирина. Это она настояла на генетическом анализе. И она же вступила в переписку с генетиками Норвегии, Италии, США, чтобы подробнее узнать о жизни и терапии людей с данной мутацией. «В России есть еще один человек с такой мутацией, но мы его не нашли», – говорит она.
В результате уточненного диагноза уточнили и терапию: оказалось, Стефании противопоказаны нейролептические средства и рекомендованы ноотропные.
Найти причину значит вылечить?
«Среди генетических заболеваний крайне мало таких, которые мы можем вылечить, – говорит Светлана Михайлова, заведующая отделением медицинской генетики Российской детской клинической больницы, – но все-таки бывают ситуации, когда правильно поставленный диагноз может целиком изменить жизнь ребенка».
Володю мучили эпилептические приступы. Не помогало никакое лечение, ни один из известных противосудорожных препаратов, симптомы только нарастали. А сам Володя, казалось, не развивался, а утрачивал даже те навыки, которые у него были. Неврологи разводили руками.
Генетический анализ показал, что мутация гена стала причиной витаминочувствительного состояния. Проще говоря, у Володи в организме не хватало витамина H (биотина). Как только ему назначили биотин, постепенно прошли все симптомы, включая эпилептические приступы.
«Это редкая патология, – комментирует Светлана Витальевна. – Тем не менее у нас было 70 таких пациентов». Теперь исключить или подтвердить эту патологию можно в младенческом возрасте благодаря неонатальному скринингу.
Из пятки новорожденного берется образец крови и на специальных тест-бланках отправляется на исследование. В скрининг включены наследственные болезни обмена, спинальная мышечная атрофия и первичные иммунодефицитные состояния. Такая ранняя диагностика помогает выявить тяжелые наследственные заболевания, при которых нужно начинать терапию как можно скорее.
«Для 5% детей с наследственными заболеваниями имеется лечение, которое позволит им чувствовать себя практически здоровыми, – подтверждает Ольга Грознова, доктор медицинских наук, директор благотворительного фонда медико-социальных генетических проектов помощи «Геном жизни». – И для них особенное значение приобретает грамотный и вовремя проведенный генетический анализ».
Ольга Сергеевна вспоминает историю 13-летнего мальчика из Калининграда, который страдал гипертрофической кардиомиопатией (неконтролируемое утолщение стенок сердца). Чтобы исключить риск внезапной смерти, врачи планировали провести ребенку операцию на открытом сердце и имплантировать дефибриллятор.
Результаты генетического анализа мальчика удивили всех. Оказалось, что корнем всех его проблем была не патология сердечной мышцы, а наследственная болезнь обмена веществ, при которой в сердце откладывается и накапливается гликоген (организм не расходует его из-за генетической поломки). Это гликогеноз I типа. Его можно было обнаружить при биохимическом анализе крови. Но, вероятно из-за неполной поломки гена, в первый раз анализ не показал характерных изменений. Когда анализ пересдали, биохимические показатели подтвердили предположения генетиков. Мальчик получил лечение и очень быстро пошел на поправку. Его сердце совершенно пришло в норму.
Если по результатам генетического исследования не удастся добиться полного излечения (такие случаи, скорее, исключения), делать анализ все равно имеет смысл. От генетических причин состояния пациента может зависеть дальнейшая тактика лечения.
«Есть поломки в генах, которые грозят высоким риском ранней внезапной смерти, – объясняет Ольга Грознова, – Например, синдром удлиненного интервала QT – генетическое, весьма распространенное заболевание сердца. И если анализ показал такую поломку гена, которая сопровождается высоким риском смерти, то наиболее вероятно, что пациенту сразу назначат антиаритмический препарат, у таких больных больше показаний для проведения оперативного лечения (левосторонней симпатэктомии), есть больше показаний для имплантации дефибриллятора. Такой подход к лечению можно назвать «более агрессивным». Но он оправдан, потому что иначе риск внезапной сердечной смерти очень велик.
А если причина заболевания – ген, сопряженный с низким риском внезапной смерти, то и лечение будут назначать постепенно и консервативно, по мере появления симптомов. Тактика лечения будет более наблюдательной».
Или ведение эпилепсии. У этого заболевания много фармакорезистентных форм – таких, при которых не удается подобрать препараты, купирующие приступы. Генетический анализ иногда позволяет определить именно ту мутацию, которая вызывает эти приступы, и препарат, показанный при этой мутации, может вовсе не быть антиэпилептическим средством, но по совокупности воздействия на организм купировать и приступы тоже.
Или, наоборот, результатом генетического исследования может стать понимание, что эта конкретная форма эпилепсии не лечится и не поможет ни один препарат. Тогда врачу становится понятно, что нет смысла перебирать их один за другим, а нужно предложить пациенту кетогенную диету или установку стимулятора блуждающего нерва. И только таким образом можно взять приступы под контроль.
Найти диагноз и успокоиться
Результат генетического исследования совершенно необязательно будет утешающим. Наоборот, он может доказать необратимость, неизлечимость, прогрессирование того или иного, порой смертельного, заболевания.
Парадоксально, но даже такой результат может быть утешающим для родителей, уверена невролог Детской выездной паллиативной службы Марфо-Мариинского медицинского центра «Милосердие» Екатерина Трусова:
«Я сталкивалась с ситуациями, когда после анализа не поменялась ни жизнь семьи, ни тяжесть диагноза, ни схема лечения. Но родители приходят и благодарят именно за ту ясность, которая у них появилась».
Надя нуждается в паллиативной помощи. Ее заболевание невозможно вылечить. Врачи назначают ей только поддерживающую терапию. И генетики подтвердили: заболевание прогрессирующее, дегенеративное. И даже те навыки, которые на каком-то жизненном этапе ребенок набирает, позже будут исчезать. Но родителям стало легче. Если раньше все силы, деньги, время они тратили на поиски лекарств, реабилитации и методик, то, получив результаты генетического обследования, родители сосредоточились на сегодняшнем дне.
Если ты знаешь, что через полгода твой ребенок не сможет делать даже то, что может сейчас, приходит осознание, что нельзя откладывать жизнь «на потом», нужно радоваться тем возможностям, которые есть прямо сейчас. И такая осознанность повышает ресурс семьи и дает решимость жить.
Когда идти к генетику
«Если у ребенка есть симптомы, которые прогрессируют и не отвечают на стандартную терапию – неважно, дерматологические, кардиологические, пульмонологические, неврологические, – есть смысл задуматься, не являются ли эти симптомы признаком наследственного заболевания, – объясняет Светлана Михайлова. – Даже если это бронхит, который не лечится ни одним из назначенных антибиотиков – ребенок кашляет и кашляет, имеет смысл обратиться к генетику».
Но, к сожалению, констатирует Ольга Грознова, в России есть регионы, в которых нет ни одного врача-генетика, а в некоторых регионах работают одиночные специалисты, которые не имеют медико-генетической службы и не имеют возможности проводить генетические обследования. Для тех пациентов с подозрением на наследственное или врожденное заболевание, которые не могут очно обратиться к специалисту, Медико-генетический научный центр имени академика Н. П. Бочкова проводит генетические консультации с применением телемедицинских технологий, правда на платной основе.
врожденные аномалии (пороки развития), деформации и хромосомные нарушения,
нарушения полового развития,
нарушение нервно-психического или физического развития,
умственная отсталость различной степени выраженности,
судороги неуточненной этиологии,
нарушения обмена веществ,
кондуктивная и нейросенсорная потеря слуха,
зрительные расстройства и слепота,
болезни нервной системы,
системные болезни скелета,
подозрение на наследственные болезни кожи,
два и более самопроизвольных выкидыша,
близкородственный брак.
Какое исследование выбрать
Для большинства болезней известен ответственный ген, который в случае мутации приведет к патологии. В этом случае врач, скорее всего, назначит прицельное исследование – анализ конкретного гена или поиск известной генетической мутации.
Скажем, тугоухость – хорошо изученное заболевание. Половина людей с отсутствием слуха имеет одну и ту же мутацию. Так что при данном диагнозе в 50% случаев достаточно будет сдать тест на конкретную мутацию.
Расходы на исследование отдельных генов, а также короткие панели из 2-3 генов (чаще всего относятся к онкологическим заболеваниям крови) покроет программа ОМС.
Для проведения более обширных исследований, таких как секвенирование (расшифровка) экзома или секвенирование генома, придется рассчитывать на свои средства или обращаться за помощью в благотворительные фонды.
Геном – это совокупность всех генов организма (около 25 000). А экзом – совокупность всех экзонов (тех участков ДНК, которые отвечают за синтез белков). Он составляет всего 1–1,5% генома. Однако 85% всех известных генетических нарушений связаны именно с регионами ДНК, кодирующими белки (экзонами).
Секвенирование (расшифровка) экзома (стоимость 40 000–50 000 рублей) может быть полезно при сложных заболеваниях со множеством генов, которые могут вызывать заболевание, а также для выявления мутаций при плохо изученных заболеваниях. В этих случаях изучение и сравнение родительского экзома с экзомом пациента может помочь определить мутацию, ответственную за заболевание.
Секвенирование всего генома (90 000–100 000 рублей) дает максимально полные сведения о структуре генетического материала, потому что исследует весь набор генов конкретного человека не только в хромосомах, но и в митохондриях. Сюда попадут все найденные генетические мутации, в том числе и те, в отношении которых пока нет научно-обоснованных связей с развитием заболеваний.
«Конечно, хотелось бы сразу получить полное, всеобъемлющее представление о геноме и быть уверенными, что ничего не пропущено, поэтому полногеномное исследование является наиболее информативным, – говорит Ольга Грознова. – Но оплата подобного обследования не всегда по карману родителям больного ребенка, также оно требует гораздо больших временных затрат, чем исследования участков ДНК. Если исследование оплачивает малообеспеченная семья, врач-генетик постарается сначала назначить более дешевое исследование конкретного гена или панели генов.
При некоторых заболеваниях такой подход успешен и оправдан, при других – заставляет семью пройти длительную одиссею, последовательно оплачивая целый набор генетических тестов, который в конце концов все равно завершится полным исследованием генома. Опытный специалист-генетик знаком с показаниями к назначению полногеномного исследования в качестве теста первой линии».
Если геном пустой
А если дорогостоящее полное секвенирование генома ни к чему не привело? И геном, как говорят специалисты на своем сленге, оказался «пустой»? Для кого-то сама по себе эта новость будет приятной. Она означает, что заболевание, причину которого пытались найти, не связано с генетикой. Оно может иметь любую другую природу: инфекционную, поствоспалительную, травматическую. И с высокой вероятностью не будет передаваться следующим поколениям.
Но если заболевание однозначно имеет наследственную форму (скажем, в семье двое больных детей с таким диагнозом или несколько родственников), тогда специалисты рекомендуют сохранить флешку с результатами исследования (с записью генома) и пересматривать ее через год два-три. Потому что каждый год ученые описывают 200–300 новых генов, ответственных за развитие наследственных заболеваний. Возможно, эта мутация из разряда «с неясным клиническим значением» перейдет в разряд «вероятно патогенные». И генетики смогут поставить точный диагноз.
Кроме того, у ребенка могут появиться дополнительные симптомы. Ведь не все симптомы наследственного заболевания появляются одномоментно. А учитывая новые проявления и пересматривая запись генома, в будущем, возможно, удастся сложить «пазл» заболевания.
По данным Международного консорциума по секвенированию генома, в геноме человека содержится около 20 000–25 000 активных генов. Но 98,5% генома исследовано крайне мало.
Генетические исследования и беременность
Одной из задач генетического обследования является планирование будущей беременности и диагностика текущей. Однако этические аспекты такого обследования до сих пор остаются предметом разногласий. Обследовать можно, но что дальше делать с этой информацией?
Софья неожиданно и счастливо забеременела в 45 лет и, конечно, попала в число беременных с «возрастными рисками». И хотя врач-гинеколог, которая вела беременность, знала, что ни при какой обнаруженной патологии «плода» (для Софьи-то он уже был малышом), ее пациентка не согласится на аборт, все же мягко настаивала на проведении НИПТ (неинвазивный пренатальный скрининг хромосомных аномалий плода). Тем более что в данном случае тест оплачивает государство.
НИПТ сегодня – это рутинная практика. Наиболее частыми причинами врожденных пороков развития плода, вероятность которых должен выявить скрининг, являются синдром Дауна, синдром Эдвардса, синдром Патау.
«Ладно, – подумала София. – Неинвазивный – значит, не повредит малышу. Что мы можем узнать? Риск наличия у малыша одного из врожденных пороков развития. Они лечатся? Нет. Но! Я смогу уже сейчас стать получателем программы ранней помощи, узнать о сопутствующих патологиях, подготовиться психологически». Подумала – и согласилась. Тест рисков не выявил.
А как быть семье, в которой уже родился ребенок с наследственным заболеванием? Историю семьи священника Дмитрия и Екатерины Полещук мы хорошо знаем – с вашей помощью участвовали в сборе средств на препарат золгенсма маленькому Адриану, которому диагностировали СМА самого агрессивного I типа.
«Узнав о редком генетическом диагнозе Адриана, мы с мужем тоже сдали анализы и узнали, что оба являемся носителями мутации. Просто первые трое наших детей не унаследовали эту поломку, а Адриан унаследовал. Когда мы это узнали, то решили не планировать появления нового ребенка. Но Господь все решил за нас.
Только мы собрались и обсудили, что такой возможности у нас больше нет, что надо серьезно заниматься лечением Адриана, и через три дня я узнала, что мы уже ждем Иларию. В беременность я сделала амниоцентез, просто чтобы узнать, потребуется ли ей лечение после рождения. Илария оказалась совершенно здоровой. Господь нам даровал эту малышку и лишил нас мучительного сомнения».
Коллажи Оксаны РОМАНОВОЙ
Мы просим подписаться на небольшой, но регулярный платеж в пользу нашего сайта. Милосердие.ru работает благодаря добровольным пожертвованиям наших читателей. На командировки, съемки, зарплаты редакторов, журналистов и техническую поддержку сайта нужны средства.
