Разобраться нам поможет доктор медицинских наук Елена Александровна Латышева, заведующая отделением иммунопатологии ФГБУ «ГНЦ Институт иммунологии» ФМБА России, член экспертной группы благотворительного фонда «Подсолнух», помогающего детям и взрослым с первичным иммунодефицитом.
Нет такого человека, который не слыхал бы про синдром приобретенного иммунодефицита (СПИД), но мало кто знает, что существует такое заболевание, как первичный (врожденный) иммунодефицит (ПИД). Что самое главное нужно знать о различии двух типов иммунодефицита?
Принципиально врожденный и приобретенный иммунодефициты отличаются тем, что в первом случае есть генетический дефект, поломки в генах, вследствие которых и нарушается работа иммунной системы. Это врожденная патология, хотя проявиться она может в любом возрасте. До дебюта болезни человек может себя считать себя здоровым и даже не подозревать, что с его организмом что-то не так.
Что касается вторичных или приобретенных иммунных дефицитов, то здесь исходно здоровая иммунная система подвергается какому-то внешнему воздействию, фактору достаточно активной силы и продолжительности по действию, которая нарушает работу того или иного звена иммунной системы или ее нескольких звеньев. Все хорошо знают об одном из виновников такого состояния – о вирусе иммунодефицита человека (ВИЧ), но есть и другие.
Первичных иммунных дефицитов достаточно много. Это заболевание, которое имеет внутри себя самое большое количество разнообразных форм из всех болезней, которые сегодня известны медицине. Это почти 600 врожденных дефектов иммунной системы.
Существует некий шаблон: иммунный дефицит – это всегда уязвимость к инфекциям, но это не так, симптомы у него очень разные. Иммунная система защищает нас не только от внешних патогенов, но и от собственных измененных клеток, поэтому при первичных иммунных дефицитах не всегда единственным и основным симптомом является предрасположенность к инфекциям. Это могут быть аутоиммунные проявления, опухоли, изменения, похожие на воспалительные заболевания кишечника (напоминающие болезнь Крона и язвенный колит), избыточное, неконтролируемое размножение лимфоцитов, приводящее к увеличению селезенки и лимфоузлов, неинфекционного воспаления в легких. Такие симптомы зачастую возникают еще до того, как присоединятся инфекции, более того, в некоторых случаях инфекционных проявлений у пациента может вообще не быть.
Задержка в постановке диагноза иногда исчисляется десятками лет
– Вы говорите, что что первичный иммунодефицит может проявиться с рождения, а может и позже. Наверное, в силу этого обстоятельства его довольно сложно диагностировать?
– К сожалению, да, поэтому, как правило, диагностика запаздывает. Помимо множества проявлений («клинических масок») первичных иммунодефицитов, для редких заболеваний характерна выраженная задержка постановки диагноза, связанная с низкой настороженностью как среди врачей, так и среди пациентов. Задержка в постановке диагноза при первичных иммунодефицтах, которые дебютируют во взрослом возрасте, исчисляется годами, а иногда и десятками лет. Именно поэтому так важно распространять информацию об этом заболевании и внутри медицинского сообщества, и среди обычных людей. Этим занимается, например, благотворительный фонд «Подсолнух», с которым мы активно сотрудничаем.
На сайте фонда есть информация о настораживающих признаках первичных иммунодефицитов, а нашим институтом был также создан сайт «ИммуноМама»,на котором пациент, взрослый или ребенок, может пройти онлайн-тестирование. Если два из настораживающих признаков будут у него присутствовать, мы предложим ему экспертную экспресс-консультацию. Такие консультации позволяют нам из большого потока пациентов с подозрением на врожденный иммунодефицит отобрать тех, кто требует углубленного иммунологического исследования.
Как правило, те иммунодефициты, которые дебютируют в детстве, протекают достаточно тяжело – тут обычно, иммунолога зовут быстро. Настороженность педиатров в отношении генетически обусловленных заболеваний у ребенка все-таки высокая, и они в этой сфере лучше информированы, чем врачи-специалисты в узких областях, работающие со взрослыми. Ну и у детей, как правило, клиническая картина довольно яркая. Что же касается взрослых пациентов, то тут все сложнее, потому что по мере взросления пациента, врачи становятся менее бдительны, и врожденные дефекты не входят в спектр дифференциальной диагностики у пациентов с поздним дебютом.
Но зато для взрослых, как правило, это более мягкие формы первичных иммунодефицитов, чем у детей. Наиболее частой формой врожденных дефектов иммунной системы у взрослых является иммунодефицит с нарушением синтеза антител. Это значит, что иммунная система в ответ на инфекцию или вакцинацию не способна синтезировать специфические иммуноглобулины, которые защищают пациента от конкретного патогена.
Тут диагностика достаточно проста: такие рутинные методы обследования, как биохимический анализ крови, в большинстве случаев показывают снижение уровня общего белка. Если мы это заметили и знаем о существовании первичных иммунодефицитов у взрослых, то путь к диагнозу достаточно быстрый: исследование фракций белка, в частности, гамма-фракция – это, собственно, то, что представляют собой иммуноглобулины, при ее снижении – анализ крови на иммуноглобулины позволяет установить диагноз у большинства пациентов с дебютом во взрослом возрасте.
Такие рутинные тесты проводятся в любых лабораториях не только в Москве, но даже в отдаленных регионах нашей страны, и они позволяют врачам вычленить пациентов с врожденными дефектами иммунной системы из всего пула часто болеющих людей, если они имеют настороженность в отношении ПИД.
Но в ряде случаев рутинные методы обследования не позволяют сделать однозначный вывод о диагнозе, и золотым стандартом является молекулярно-генетическое исследование, которое позволяет найти так называемые моногенные дефекты, когда заболевание связано с поломкой в одном конкретном гене. Это второй большой пул пациентов, который можно выявить.
К сожалению, не только в России, но и во всем мире даже с помощью генетического исследования мы не всегда находим ту самую мутацию гена, которая привела к первичному иммунодефициту. Тогда врач по сочетанию определенного набора симптомов с изменениями в лабораторных показателях – для разных форм иммунодефицита, понятно, они будут разные – направляет такого пациента в федеральный центр, чтобы уже дальше эксперт-иммунолог разбирался с диагнозом.
Что важно знать родителям
– Хочу вернуться к раннему дебюту. Всех, разумеется, в первую очередь, волнуют дети. Что нужно знать реальным и потенциальным родителям?
– Начну с хороших новостей. Сразу после рождения младенцам проводят неонатальный скрининг на ряд врожденных заболеваний, например, на фенилкетонурию (врожденное нарушение обмена веществ). Теперь в этот скрининг входят еще и так называемые исследования TREC и KREC. Это маркеры тяжелых иммунодефицитов, дебютирующих в раннем детском возрасте, поэтому большая часть пациентов выявляется вовремя. Это критически важно, потому что без трансплантации донорских стволовых клеток, замещающих больную иммунную систему на здоровую, такой ребенок не доживает до 5 лет.
– Есть такие меры, которые в этом случае не терпят отлагательства?
– Да, для того чтобы такому ребенку эффективно провести трансплантацию гемопоэтических стволовых клеток, надо его найти до того, как он заболеет тяжелой инфекцией, прежде всего потому, что первая инфекция может стать последней, а кроме того, до инфекций прогноз трансплантации лучше. Поэтому раннее выявление и правильная терапия жизненно необходимы, задержка даже на несколько месяцев может стать потенциально фатальной.
– Такой скрининг сегодня доступен всем детям?
Да, конечно, это государственная программа, которая уже стартовала. Нам это позволило сделать две вещи. Во-первых, спасено большое число тех детей, которые, скорее всего, погибли бы без ранней диагностики. Во-вторых, за относительно небольшой срок работы программы стало очевидно, что распространенность первичного иммунодефицита существенно выше, чем мы считали раньше, потому что эти дети в каком-то случае просто даже не успевали дожить до своего диагноза и попасть в поле зрения иммунолога, и мы не учитывали их в статистике врожденных иммунодефицитов.
– Какие симптомы указывают на то, что у ребенка может быть первичный иммунодефицит?
– В первую очередь, для него характерна клиника тяжелых инфекций, однако неинфекционные проявления также могут быть достаточно яркими: патологии желудочно-кишечного тракта, например, тяжелые диареи, патологическая лимфопролиферация (увеличение селезенки, лимфоузлов, может быть увеличена печень), нередко выявляются цитопении (уменьшение числа клеток крови) – снижение лимфоцитов, лейкоцитов, повторные тяжелые анемии, вызванные аутоагрессией клеток.
Для многих форм характерно сочетание инфекционных и неинфекционных проявлений. При этом обследование у смежных специалистов по соответствующему профилю (гастроэнтеролог, гематолог, пульмонолог) не объясняет симптомы, а назначенная терапия не позволяет стабилизировать состояние больного.
Что ждет человека с ПИД
– А если это более или менее вовремя выявлено, что ждет пациента?
Прогноз, естественно, тоже будет зависеть от формы иммунодефицита, но вот те пациенты, которые выявляют своевременно даже с тяжелыми комбинированными иммунодефицитами, часто успешно проходят через трансплантацию гемопоэтических стволовых клеток. Такого ребенка сразу берут на контроль, помещают его в условия, где минимизируются риски инфекции, и тут же начинается поиск донора и поддерживающее лечение, позволяющее дожить «без потерь» до трансплантации. Когда пациент уже попал в поле зрения иммунолога, все происходит гораздо быстрее и эффективнее.
Что касается пациентов с дебютом во взрослом возрасте, правильная и своевременная терапия позволяет им жить и работать, иметь здоровое потомство. Для пациентов с наиболее частой формой ПИД у взрослых (нарушение синтеза антител) – регулярная заместительная терапия донорскими иммуноглобулинами дает шанс иметь продолжительность и качество жизни, сравнимое с общепопуляционными значениями
– Мало кто знает, что иммунодефицит может быть выражен в аутоиммунной форме. Как это бывает?
– Аутоиммунные проявления характерны для многих форм иммунодефицита. Наиболее частым проявлением являются иммунные цитопении, когда собственная иммунная система организма ошибочно атакует и уничтожает собственные клетки крови.
У пациента может резко снизится уровень тромбоцитов и возникает риск кровотечения, или у него может быть аутоиммунная гемолитическая анемия, когда разрушаются красные кровяные тельца – эритроциты, падает гемоглобин. Это тоже, ситуация, в которой плохо помогают обычные терапевтические методы, если пациент не попадает в поле зрения иммунолога.
Все эти расстройства не поддаются лечению стандартными подходами к этим заболеваниям, это более глубокий иммунный дефект, который требует таргетной (прицельной) терапии.
– Когда чаще всего дебютируют подобного рода иммунодефициты?
– Это может произойти в любом возрасте. Если мы говорим про иммунодефициты с поздним дебютом, то наиболее часто они проявляются в возрасте 30–40 лет.
Иногда диагноз находится случайно. К нам недавно поступил один молодой человек, у которого неожиданно при обследовании перед службой в армии были выявлены очень низкие тромбоциты. Когда его начали углубленно обследовать, обнаружили, что селезенка увеличена, есть изменения в легких, но молодой человек даже не подозревал, что у него серьезное заболевание. При углубленном обследовании оказалось, что этот пациент рожден с дефектом иммунной системы.
– Какое лечение используется при иммунодефицитах, кроме трансплантации гемопоэтических стволовых клеток?
– Обобщить вопросы лечения очень сложно, все зависит от формы иммунодефицита. Есть, например, формы, которые встречаются ультраредко. Речь идет о буквально нескольких пациентах, описанных во всем мире. Понятно, что нет специфических протоколов лечения для таких больных, и мы работаем отчасти вслепую.
Основой лечения для большинства ПИД, по-прежнему, являются донорские иммуноглобулины, эти препараты совершили революцию в лечении ПИД в середине-конце 20го века. Но иммуноглобулины позволяют, в первую очередь, контролировать инфекции, а неинфекционные проявления вызывают по-прежнему серьезные сложности. Для большинства из них нам требуется иммуносупрессивная терапия (как ни парадоксально это звучит в лечении иммунодефицита), чтобы контролировать аутоагрессию.
Есть те иммунодефициты, для которых уже найдены молекулы, которые влияют прицельно, можно даже сказать, ювелирно, на известную нам поломку. У них, как правило, очень неплохой прогноз, потому что удается весьма эффективно и безопасно корректировать конкретный дефект.
Однако ключевым фактором эффективности терапии, конечно, является своевременность постановки диагноза, так как даже суперэффективная и безопасная терапия не позволит подвергнуть обратному развитию структурные изменения в органах, являющиеся следствием инфекционного и неинфекционного воспаления, которое не контролировалось до постановки диагноза (например, цирроз печени, развитие брорнхоэктазов – разрушения мышечного и эластического слоя бронхов).
Но резервные возможности человеческого организма непредсказуемы. У нас есть пациент, который тяжело болел много лет, у него были бесконечные пневмонии, тяжелая диарея, от которой он лечился у гастроэнтеролога, получая симптоматическую терапию долго, безнадежно и неэффективно. Он постоянно худел, не мог работать, в принципе – света белого не видел.
Спустя 25 лет от дебюта симптомов он попал к нам, и стало очевидно, что все его разнородные симптомы – это звенья одной цепи, но поскольку каждый специалист лечил свое, толку от этого никакого не было. Когда же ему поставили диагноз «первичный иммунодефицит», он начал получать заместительную терапию, и удалось стабилизировать его состояние в возрасте старше 30 лет. Сегодня он не просто нормально себя чувствует, но и работает, растит детей, и даже занимается профессиональным спортом! Он хоккеист – это лед, тренировки, сверхнагрузки, но при этом он прекрасно себя чувствует, и, я надеюсь, будет жить долго и счастливо и доживет до старости и до внуков.
Лечение стоит дорого
– Значит, ключевая задача в деле лечения первичных дефицитов – это распространение информации, дабы вовремя понять, что происходит с ребенком или взрослым, и отправить его к иммунологу?
– Да, потому что, к сожалению, не только пациенты, но и врачи, смежные специалисты наши, имеют очень низкую настороженность в отношении иммунодефицитных состояний. В случае нашего пациента это был такой иммунодефицит, который выявляется очень легко абсолютно банальным, дешевым исследованием иммуноглобулинов. Но, к сожалению, из-за того, что настороженность весьма низкая, никто об этом не подумал, и 25 лет было потеряно, вычеркнуто из жизни…
Но есть и еще одна проблема: лечение этих пациентов стоит дорого. Конечно, если посчитать все те затраты, которые требуются пациенту без лечения – госпитализации по поводу тяжелых инфекций, антибиотики, больничные листы, ранняя инвалидизация – для государства все это тоже стоит очень дорого. Подсчеты показывают, что дороговизна лечения здесь и сейчас окупится в будущем, потому что, получая правильное лечение, наши пациенты будут работать, платить налоги, рожать детей и в целом вести общественно-полезный образ жизни. Но в моменте из-за дороговизны терапии, конечно, встают вопросы обеспечения. За нее должен платить регион, а для регионального бюджета это большая финансовая нагрузка.
Ряд исследований, которые нам нужны для постановки диагноза, не входят в стандарты ОМС, и здесь я хочу сказать спасибо фонду «Подсолнух», который помогает нашим пациентам проводить молекулярно-генетические и другие дорогостоящие исследования, которые не покрываются программой ОМС.
Очень часто помимо того, что начало терапии и так происходит с отсрочкой, даже уже при официально поставленном диагнозе, во многих регионах пациенты вынуждены получать свою терапию по суду. И здесь тоже «Подсолнух» помогает им с оформлением необходимых бумаг, документов. А в ряде случаев, когда возникают сложности с получением препаратов, фонд тоже подключается и помогает с лекарственным обеспечением.
Проблемы есть, но ситуация меняется, и в целом она гораздо лучше, чем 15–20 лет назад, поэтому у нас есть основания для оптимизма.
Коллажи Дмитрия ПЕТРОВА
