К середине прошлого века человечество научилось справляться с болезнетворными бактериями благодаря антибиотикам, однако времена, когда умирали от простого воспаления, могут вернуться. Появляется все больше супербагов, с которыми антибиотики не справляются.
Антибиотикорезистентные штаммы убивают порядка миллиона человек в год, и Всемирная организация здравоохранения считает их одной из десяти самых страшных угроз здоровью человечества. Если ничего не предпринимать, ситуация будет ухудшаться, и к 2050 году 10 миллионов человек будут ежегодно умирать от супербагов.
Прежде всего, в результате чрезмерного и нецелевого использования антибиотиков. Мы знаем, что микроорганизмы мутируют, и когда патогену приходится бороться за существование, выживают те его штаммы, которые изменили свою генетику в сторону меньшей уязвимости к воздействию антибиотика. Каждый новый этап взаимодействия с препаратом приводит к гибели слабых бактериальных организмов и к еще большей устойчивости сильных, которые успешно выживают и дальше производят себе подобных. Чрезмерное использование антибиотиков амбулаторно и в больницах, самолечение пациентов способствуют естественному отбору сильнейших штаммов бактерий, поэтому ряд старых инфекций уже не поддается лечению теми препаратами, которые до этого хорошо работали.
Нестандартная идея
Микробы вели войну друг с другом на протяжении всей истории своего существования и развили прекрасные защитные механизмы, поэтому трудно найти лучшие химические соединения, чем те, что уже существуют в природе.
К концу ХХ века, однако, ученые уперлись в стену. В естественной среде они продолжали находить все те же химические соединения. В какой-то момент научный мир погрузился во фрустрацию: казалось, ничего нового найти для борьбы с бактериальными инфекциями больше не удастся.
Порой серьезные кризисы невозможно разрешить стандартными средствами, и именно это мы наблюдаем в работе ученых, пытающихся ответить на один из самых больших вызовов в истории медицины.
В поисках молекул, которые могли бы стать эффективными борцами с супербагами, ученые обращаются буквально ко всему, что существует в живой природе, например к веществам, которые продуцируют экзотические животные.
Однако Цезарь де ла Фуэнте, биоинженер-исследователь из университета Пенсильвании даже на фоне весьма неординарных подходов удивил всех: в 2023 году он опубликовал исследование, в котором его команда воссоздала молекулы, которых больше не существует в живой природе. Когда-то они присутствовали в организмах древних людей, неандертальцев и денисовцев, защищая их от инфекций.
Давайте уточним. В отличие от ряда генетических компаний, которые стремятся «вернуть» нашей планете вымершие виды – например, тасманского тигра – де ла Фуэнте и его коллеги не стремятся никого и ничего «оживлять». Их задачей стало использование молекул из останков древнего человека в качестве образца или прототипа, в соответствии с которым ученые будут создавать в своей лаборатории новые вещества.
«Разумеется, мы всегда мечтали о возвращении исчезнувших организмов, например динозавров, как в «Парке Юрского периода». Это, однако, порождает массу этических, экологических и технических проблем», – говорит де ла Фуэнте в интервью журналу New Scientist. Ученый ставит более скромную – и в то же время, чрезвычайно важную – задачу: воссоздать молекулы, имеющие антибактериальный потенциал.
Мы уже упоминали, что древние организмы должны были иметь какие-то защитные механизмы, помогающие им преодолевать инфекционные заболевания. Защитной функцией в организмах обладают части белков – пептиды, но как отыскать их в останках наших предков?
ИИ приходит на помощь
Нетрудно догадаться, что для решения этой задачи ученые привлекли искусственный интеллект, который в ХХI веке стал незаменимым помощником для людей, работающих во всех сферах науки. Он сравнил белки и пептиды в геномах современного человека и неандертальцев с денисовцами и выдал прогноз в отношении тех молекул, которые потенциально могли иметь антибактериальный эффект. Ученые выбрали те, что показались им наиболее перспективными.
И вот начался эксперимент. Шесть пептидов – четыре из генома современного человека, один – из генома неандертальца и еще один – из генома денисовца – ввели мышам, страдавшим бактериальной инфекцией. Все шесть остановили размножение бактерии, поразившей мышцы животных, однако не убили ее. Высокие дозы пяти из пептидов смогли полностью уничтожить еще один вид бактерии, инфицировавшей кожу.
Отличный результат. Ученые, однако, разошлись во мнениях.
Одни из них, как, например, канадский биохимик Джонатан Стоукс, считают такой подход не только чрезвычайно креативным, но и очень перспективным. Антимикробные пептиды, которые пенсильванская команда создала по образцу древних молекул, нетоксичны и обладают достаточной эффективностью в сравнении с другими потенциальными терапевтическими агентами, опробованными на мышиной модели.
А вот американский биолог из Стэнфордского университета Натанаил Грей достаточно скептичен. Такой путь, считает он, не продуктивен. Впрочем, если усовершенствовать алгоритмы ИИ так, чтобы он с более высокой точностью отбирал среди древних молекул кандидатов в современные лекарства, из этого, наверное, что-то может получиться.
Будущее – за пептидами!
Большинство современных антибиотиков – это маленькие молекулы, полученные из бактерий и грибов/дрожжей/плесени. Они легко преодолевают клеточную мембрану, и пациенты принимают их, как правило, в форме таблеток. Пептиды же представляют собой короткие цепочки аминокислот. Они больше по размеру и сложнее. Они также менее стабильны, а потому их труднее превратить в таблетки.
В последнее время, однако, медицина сделала большой шаг вперед, препараты из пептидов используются все более широко. Это и некоторые антибиотики, которые вводят внутривенно, а также препараты от диабета и инсулин.
Антибактериальные пептиды являются частью иммунных систем организмов. По словам профессора де ла Фуэнте, за пептидами – будущее.
На сцену выходит маммутусин
Когда алгоритмы ИИ идентифицируют новый пептид с антимикробным потенциалом, профессор и его команда используют роботов для производства в своей лаборатории химического соединения на основе прототипа, а затем проверяют его на зараженных той или иной бактерией мышах.
Одним из таких пептидов оказался маммутусин. Разумеется, имя ему дали исследователи, а назвали его так, потому что этот пептид входил в состав ДНК вида Mammuthus primigenius, шерстистого мамонта, зародившегося в глубокой древности в нашей Сибири и вымершего 4000 лет назад на острове Врангеля.
Ученые обнаружили это вещество в базе данных Национального центра биотехнологической информации США, содержащей регистр секвенированных ДНК ископаемых вымерших животных.
В экспериментах на мышах маммутусин оказался так же эффективен, как полимиксин В, антибиотик, который используют как последний ресурс при серьезных инфекциях, когда остальные препараты не дали результата. (Кстати, полимиксин является полипептидом.)
Новый препарат вполне успешно справился с эрадикацией бактерии из списка супербагов Всемирной организации здравоохранения в организме пораженных ею мышей.
На этот раз работа пенсильванских ученых получила высокую оценку коллег. Как говорит биоинженер Масачуссетского института технологии Джеймс Коллинз, успешная находка антибактериального агента в ДНК вымершего вида сильно расширяет поле поиска прототипов новых препаратов.
Современные технологии могут вскрыть новые возможности на «старых полях для охоты», считает канадский биохимик Джерри Райт.
Сам же де ла Фуэнте и его коллеги работают над совершенствованием алгоритмов искусственного интеллекта, который, по их убеждению, поможет ученым завершить период бесплодных поисков новых агентов для борьбы с супербагами.
Источники:
Scientists Turn to Human Ancestors’ DNA in Search for New Antibiotics
A Search for New Antibiotics in Ancient DNA
Коллажи Дмитрия ПЕТРОВА
