Если объяснять просто, нобелевские лауреаты этого года открыли, как организм удерживает собственный иммунитет от самоуничтожения – чтобы защитные клетки не атаковали свои же ткани. Это основа для понимания того, почему у одних людей развивается диабет 1-го типа, рассеянный склероз или болезнь Крона, а у других – нет и как сделать эффективнее лечение этих болезней.
Работы лауреатов объяснили роль особых регуляторных Т-клеток и гена FOXP3 – молекулярного «тормоза» иммунной системы. Благодаря этим открытиям появились новые подходы к лечению аутоиммунных заболеваний, к пересадке органов без отторжения и даже к мягким формам иммунной терапии рака.
Про сложный иммунитет простыми словами
Три десятилетия исследований – от наблюдений в лаборатории до клинических испытаний – изменили наше понимание границ между «своим» и «чужим» в организме. Мэри Бранкоу, Фред Рэмсделл и Шимон Сакагучи работали над расшифровкой механизмов периферической иммунной толерантности, или, говоря проще, искали ответ на вопрос, когда иммунитет должен атаковать, а когда – отступить.
Органы и ткани иммунитета производят разнообразные клетки и дают им определенную специализацию (дифференцируют их). Каждая из них вносит свой индивидуальный вклад в борьбу с инфекциями и инвазиями чужеродных организмов и веществ.
Когда какая-то ткань повреждена, наш иммунитет вычищает организм от погибших клеток, наши ткани обновляются и на месте утилизированных образуются новые живые клетки.
Но так происходит не всегда: иммунитет, стоящий на страже нашего здоровья, может дать сбой и начать производить антитела к здоровым тканям, и тогда человек заболевает диабетом 1-го типа, рассеянным склерозом, болезнью Крона или иными аутоиммунными болезнями.
Атаковать или отступить
Клетки иммунной системы отправляются в различные ткани организма, страдающие от вторжения инородных агентов, – это и есть место периферической иммунной толерантности, которая представляет собой способность нашего организма контролировать активность иммунных клеток и подсказывать им, когда атаковать, а когда отступить.
А вот какие механизмы использует организм для удерживания собственного иммунитета от атаки на свои же ткани, объяснили наши нынешние нобелиаты, Мэри Бранкоу, Фред Рэмсделл и Шимон Сакагучи, чем заложили основу для понимания, почему у одних людей развивается аутоиммунная болезнь, а у других – нет.
Началась эта работа еще в 1990-е годы, когда Шимон Сакагучи, профессор университетов Осаки и Киото, совершил абсолютно прорывное для иммунологии открытие. Он обнаружил, что иммунные клетки Т-супрессоры со специальным маркером CD25 подавляют нежелательные иммунные реакции за пределами тимуса. Это главный орган нашего иммунитета, в нем созревают Т-лимфоциты, которые защищают организм от инфекций и чужеродных клеток; расположен в грудной клетке.
В экспериментах Сакагучи удаление этой подсети T-клеток у мышей вызывало развитие аутоиммунных заболеваний щитовидной железы, поджелудочной железы и иных органов, а когда им влили раствор с регуляторными Т-клетками (так ученый назвал их), болезнь перестала прогрессировать!
Как заявил Нобелевский комитет, Шимон Сакагучи «плыл против течения» : если до работы японского профессора считалось, что иммунная система имеет механизмы сдерживания аутоиммунных клеток в тимусе и это единственный способ их торможения, то Сакагучи показал, что сдерживающие клетки есть на периферии организма. Они подавляют пролиферацию аутоиммунных T-клеток и защищают нас от патологического воспаления.
С 1995 года, когда исследование Сакагучи было опубликовано, началась интенсивная работа по поиску молекулярно-генетических «клапанов», управляющих этими клетками.
Ключевой игрок
Эстафета была подхвачена американскими учеными Мэри Бранкоу и Фредом Рэмсделлом из компании Celltech Chiroscience. В 2001 году они опубликовали результаты своих исследований, в которых изучались мыши – с человеческим синдромом IPEX (синдром иммунной дисрегуляции, полиэндокринопатии и энтеропатии).
Это редкое, тяжелое врожденное аутоиммунное заболевание, приводящее к нарушению функции иммунных клеток, при котором происходит поражение эндокринных желез, кишечника и кожи. Больной при этом страдает от диареи, диабета 1-го типа, экземы, а также от частых инфекций. Начинается IPEX еще в младенчестве и часто заканчивается летальным исходом.
Экспериментируя на мышиной модели, ученые установили, что за симптомы IPEX у подопытных грызунов отвечала мутация в гене FOXP3. Так Бранкоу и Рэмсделл нашли молекулярный тормоз активности Т-лимфоцитов на периферии организма, необходимый для предотвращения атаки на собственные ткани.
«Пришлось немало потрудиться, чтобы понять, какая именно мутация имеет такой эффект, потому что она была очень маленькой, а вот результатом ее было очень серьезное изменение в работе иммунной системы», – пояснила Мэри Бранкоу в интервью, узнав о том, что ей присуждена Нобелевская премия.
На молекулярном уровне ген FOXP3 включает/выключает набор генов, формирующий регуляторные T-клетки. Нарушение работы FOXP3 – прямой путь к потере периферической толерантности и развитию аутоиммунных процессов.
Здесь эстафета перешла обратно к Сакагучи, который в экспериментах показал, что ген FOXP3 – ключевой игрок в формировании регуляторных Т-клеток.
Новые терапии
Последующие исследования обнаружили, что пациенты, страдающие некоторыми видами аутоиммунных заболеваний, включая диабет 1-го типа, волчанку, ревматоидный артрит, рассеянный склероз, очень часто имеют дефицит регуляторных Т-клеток в крови либо по какой-то причине эти клетки плохо справляются со своими функциями.
Еще одно чрезвычайно важное следствие открытий научного трио нобелиатов – экспериментальные работы, демонстрирующие терапевтический потенциал регуляторных Т-клеток для больных с аутоиммунными заболеваниями.
Ряд ведущих фармацевтических компаний, например, Eli Lilly и Celgene (США), работают над препаратами, стимулирующими продукцию регуляторных Т-клеток в организме. В настоящий момент препараты такого рода для лечения диабета 1-го типа, аутоиммунного гепатита и предотвращения эффекта отторжения трансплантата уже проходят клинические испытания.
«Чтобы достичь успеха, необходима одновременная работа сразу многих умов», – говорит Мэри Бранкоу. Что ж, научный прорыв, совершенный ею, Фредом Рэмсделлом и Шимоном Сакагучи, – яркий тому пример.
Источники:
Nobel prize in medicine awarded to scientists for immune system research
Nobel Prize in medicine awarded for immune system breakthroughs
Переболел, но антител нет, такое бывает? Да, объясняем почему
