Пресс-служба Больницы «Маунт Синай» (США) сообщила о замечательной разработке. Введение «троянских» Т-клеток в организм мышей с агрессивными формами рака легких и яичников резко улучшило состояние здоровья грызунов, что позволило им прожить на несколько месяцев дольше или даже полностью избавило от рака. Если результаты этих опытов на животных подтвердятся во время клинических испытаний, это позволит использовать подобные Т-клетки как универсальную иммунотерапию от нескольких форм рака, подытожили исследователи.
О том, что это такое, почему на результаты подобных исследований нужно смотреть с оптимизмом, но сдержанным, а также, что нужно делать, чтобы достижения науки скорее превращались в реальную медицинскую практику не для единиц, а для всех больных, нам рассказывает заведующий лабораторией биосенсорных технологий Института медицины и медицинских технологий Новосибирского государственного Университета Сергей Кулемзин.
«Нельзя сказать, что это революция»
– Новая публикация американских ученых вызвала восторженные отзывы, возможно потому, что «троянский конь», который попадает в опухоль и разрушает ее изнутри – очень привлекательный образ. На некоторых научно-популярных ресурсах пишут даже, что это прорывное достижение, и эффективность такого метода может достичь 100%! Насколько такая перспектива реалистична?
– Думаю, эти ожидания сильно завышены. В области клеточной терапии опухолей новые публикации выходят каждый день и прогресс в принципе есть существенный, но стопроцентная эффективность все-таки пока не реальна. Для онкогематологических заболеваний (опухолей крови) эффективность неплохая – она, действительно, может превышать для ряда болезней 80–90%. Для солидных типов опухолей – чаще всего, эффективность умеренная, либо совсем низкая. Сказать, что есть такой прорыв, что мы вот-вот начнем вылечивать все опухоли, пока, совершенно точно, нельзя.
Солидные опухоли – это плотное злокачественное новообразование, формирующее четко ограниченный узел в тканях органа, который можно прощупать или обнаружить при обследовании. Солидные опухоли происходят из разных типов клеток, не связанных с системой кроветворения.
– А чем этот метод отличается от уже существующей технологии CAR-T?
– В чем смысл CAR-T-клеточной терапии? Мы конструируем Т-лимфоциты (клетки иммунной системы) с химерным антигенным рецептором (химерный антигенный рецептор (CAR) – это модифицированный поверхностный рецептор, который помогает Т-клеткам распознавать и уничтожать определенную цель, например, опухолевые клетки. – Ред.), нацеленным на определенный белок-маркер на поверхности опухолевой клетки. Когда такой лимфоцит встречается с опухолевой клеткой, он нащупывает внешней частью этот маркер на клетке, понимает, что эта клетка злокачественная, и уничтожает ее.
Но раз мы умеем программировать T-лимфоцит таким образом, чтобы он определял опухолевые клетки, то зачем же нам ограничиваться доставкой только антигенного рецептора? Почему бы нам не доставить что-нибудь еще? На основе этой идеи сейчас выполняется очень много экспериментов по модификации CAR-T клеточной терапии.
Ученые из больницы Маунт Синай использовали подопытных мышей с метастатическим раком яичника и раком легких, причем Т-лимфоциты они нацелили не только на опухолевые клетки, но и на макрофаги.
Когда в организме формируется солидная опухоль, в процессе участвуют сами клетки опухоли, стромальные клетки (поддерживающие структуру) и много иммунных клеток, например, макрофагов. Макрофаги внутри опухоли бывают, говоря очень упрощенно, плохие и хорошие, то есть провоспалительные и противовоспалительные.
Вот в этой работе CAR-T клетки были нацелены на макрофаги, то есть они атаковали не опухоль, а ее окружение. Сама концепция очень интересная: атаковать не только опухолевые клетки, но расчищать к ним дорогу. Этот принцип появился уже несколько лет назад.
Были работы, которые нацелены, например, на опухолевые фибробласты (поддерживающие клетки). И в случае с макрофагами, и в этом случае цель ученых – убрать помехи на пути к опухолевым клеткам. Вполне интересные, добротные работы, но нельзя сказать, что это прямо революция.
Может это работать хорошо на людях? Да, может, но могут появиться и какие-то ограничения.
Что нас ждет
трехмерная схема-модель внедрения кар-Т клеток в раковую клетку
– Вы говорите, что методов, модифицирующих CAR—T терапию много. Расскажите, что еще может ждать нас в будущем.
– Пока мы не знаем точно, что из этих вариантов превратится в реальную терапию опухолей у людей, но можно смело утверждать, что мышей ученые лечат все лучше и лучше.
Например, была такая работа, T-лимфоциты начинали секретировать наружу иммунную молекулу интерлейкин-10. Он очень многообразный и, я бы сказал, даже загадочный. Интерлейкин-10 считается иммуносупрессивным, то есть он снижает активность иммунной системы. Но вот чем еще хорош интерлейкин-10, он сильно снижает воспаление и, по-видимому, повышает приживаемость CAR-T клеток в организме.
Зарубежные исследователи сконструировали CAR-T клетки с интерлейкином-10 и показали, что дозу таких клеток для пациентов можно снижать в 50, может быть даже в 100 раз, потому что они лучше приживаются и довольно заметно сдерживает рост опухоли.
Также есть интересные работы, когда CAR-T-лимфоцит модифицируют таким образом, чтобы он прицельно двигался в определенные ткани и оставался там. Если мы хотим лечить какие-то солидные типы опухолей, нам желательно, чтоб Т-лимфоциты сразу уходили в соответствующую ткань.
Еще один очень интересный подход. Лимфоцитам не очень хорошо находиться внутри опухоли по ряду причин. Опухоль часто производит много веществ, которые плохо влияют на работу лимфоцитов. Это могут быть иммуносупрессивные молекулы, например, TGF-β, избыток калия, нехватка кислорода. Все это очень пагубно влияет на лимфоциты. Появились подходы в инженерии лимфоцитов, которые помогают эти негативные эффекты снизить.
Мы знаем, что белок TGF-β полностью убивает активность лимфоцитов. Что мы можем с этим сделать? Методом геномного редактирования мы можем «испортить» рецептор к TGF-β у этих клеток, и тогда лимфоциты «не видят» эту молекулу. И если мы такие лимфоциты выпускаем в солидную опухоль, они будут там лучше работать, потому что солидная опухоль не так их будет травить.
А как, например, заставить лимфоцит, когда он почувствует гипоксию (кислородное голодание. – Ред.), вырабатывать какие-то защитные вещества? Это сейчас очень бурно развивающаяся область научного поиска. Постоянно появляются какие-то новые комбинации, новые идеи.
Многие ученые сравнивают такого рода экспериментирование с конструктором лего, когда у нас есть 100 разных типов кубиков и мы можем собирать самые разнообразные конструкции. Чуть ли не ежедневно мы видим прекрасные публикации, которые показывают очередные достижения на мышах, и там очень агрессивные опухоли удаляются, но когда мы через какое-то время ищем данные клинических испытаний, то видим, что они страшно запаздывают.
– Примечательно, что любые новости про новые терапии рака звучат очень оптимистично: ученые все уже сделали, технология работает на грызунах прекрасно, осталась самая малость – проверить на людях. Но получается, что иногда до этой проверки дело даже не доходит?
– К сожалению, это так. Какие-то работы, которые вышли 5 лет назад и казались прорывными, до сих пор не подошли к клиническим испытаниям. А бывает так, что начали проводить клинические испытания, но терапия у человека не сработала. Поэтому есть некоторый диссонанс: мы постоянно читаем о прорывах, но часто даже через годы мы не видим этой терапии в медицинской практике.
15 лет назад мы все рассчитывали, что клеточной терапией можно будет лечить любой вид опухоли, но пока что ничего подобного не происходит. Большая часть солидных опухолей никак не отвечает на CAR-T клеточную терапию, значительно меньшая часть отвечает умеренно, и лишь у единичных типов опухолей она работает. Тут пока, к сожалению, кардинального прорыва нет.
Более того, мы с коллегами мониторим постоянно литературу, обмениваемся новыми публикациями и часто бывает, выходит статья – и мы прямо загораемся: ничего себе, как здорово! Потом ты вспоминаешь про эту статью через 5 лет, думаешь, дай-ка, я погляжу, а что на людях оказалось, смотришь – а на людях это не проверяли.
– А почему так? Когда проверили и не сработало – это понятно. А почему не стали проверять?
– Это может быть связано с тем, что, читая статью, мы не увидели каких-то секретов. Иногда бывает так: ученые сделали работу, опубликовали ее, но есть какие-то небольшие детали, которые их смущают, и они не хотят дальше эту тему развивать.
А еще чаще бывает более прозаично: идея-то шикарная, но для того, чтобы перейти от мышей к клинике, и за рубежом, и в России нужны очень существенные суммы денег. И таких денег просто нет. Научные учреждения, например, не располагают такими фондами, а инвесторы не особо интересуются.
Надо сделать дешевле
– С другой стороны, есть и то, что обнадеживает. Я бы сказал, что сейчас хорошо видны два разных направления: попытки сделать иммунные технологии какими-то суперэффективными, и попытки сделать их более дешевыми и доступными.
Коммерческая CAR-T-клеточная терапия за рубежом стоит очень дорого. Предположим, завтра сделали CAR-T клетки, которые могут вылечить 100% опухолей. Таких пациентов будет сотни тысяч в каждой стране. Как запустить такое масштабное производство? Требуются огромные вложения, и я боюсь, никто не готов сейчас это сделать.
Но есть второе направление – попробовать сделать CAR-T клеточную терапию реально доступной, чтобы пациенту можно было прийти в поликлинику по месту жительства, врач очки чуть-чуть поправил и говорит: «Ну да, вот я вижу тут у вас проблемки, вам CAR-T-клеточная терапия показана. Пожалуйста, возьмите эту бумажку и пройдите в кабинет №5».
– Расскажите про второе направление, оно сегодня внушает оптимизм?
– Здесь есть две части. Во всем мире, включая Россию, стоит задача получить такую законодательную базу, чтобы организационно облегчить производство CAR-T клеток. Это вопрос баланса. С одной стороны, важно, чтобы CAR-T клетки производились качественно, чтобы продукт соответствовал всем требованиям, а с другой стороны, не менее важно не замучить производителя. Понятно, что если ему предъявить такие же требования, как к фармзаводу, контроль качества каждой порции CAR-T клеток будет стоить таких денег, что это будет неподъемно для бюджета клинической лаборатории.
В разных странах пытаются нащупать этот баланс, чтобы, с одной стороны, пациентов не подвергнуть лишним рискам, а с другой – чтобы все-таки в клиниках эти клетки можно было производить. Сейчас очень большие надежды на применение CAR-T клеток в режиме «госпитальных исключений» так называемых, когда клиника сама разрабатывает, сама производит, сама применяет. И при этом не требуется регистрация лекарственного средства.
Каждая лишняя строчка в каких-то регуляторных нормативных актах – это автоматическое увеличение цены. Лишние тесты – это увеличение цены, лишние сложности в организации производства – это увеличение цены. Рациональным подходом к законам, которые определяют эту деятельность, можно уже неплохо повлиять на стоимость терапии.
В России такой закон принят, и у нас очень большие надежды в связи с этим.
Что еще можно сделать для удешевления терапии? Это снижение необходимой дозы через какие-то изменения в CAR-T клетках, которые могут позволить повысить их эффективность так, чтобы нам не нужно было производить их в литровом реакторе, а можно было бы произвести, в ячейке на 20 миллилитров. Тогда мы потратим реагентов, соответственно, в 50 раз меньше для всего производственного цикла.
Этим тоже сейчас в России очень активно занимаются разные команды. Отдельное направление – это попытка заменить какие-то зарубежные расходники на отечественные.
Это, конечно, не так просто. Например, в Китае какая-нибудь, компания решает делать расходники для CAR-T. Эксперты оценивают рынок Китая и видят, что у них в год таких расходников купят 100 000 упаковок. В России же мы только в самом начале пути, и рынок пока что не сформирован. Пациентов лечится еще не так много, частному сектору не очень комфортно в этой области развиваться, потому что все, что он сделает, будет пользоваться очень умеренным спросом. Но и здесь явно подвижки есть, постепенно появляются расходные материалы для CAR-T клеток полностью отечественные.
И, конечно же, отдельное направление – это то, каким образом производить CAR-T клетки, не «вынимая» их из организма. Уже появились первые результаты клинических испытаний, когда CAR-T клетки делают вообще внутри людей.
Вирусный вектор вводится напрямую человеку, внутри он добирается до Т-лимфоцитов и внедряет свою генетическую кассету, кодирующую CAR-T прямо внутри организма. Конечно, это гораздо более продвинутый метод, чем обычная схема терапии, когда нужно взять кровь, выделить лимфоциты, сделать трансгенез, нарастить нужное их количество, проверить качество, стерильность, все параметры, и ввести обратно. В данном же случае терапия выглядит так: пациент пришел, ему ввели вирус, кодирующий CAR-T, а все остальное происходит уже в организме пациента.
– Звучит как фантастика!
– Да, это очень перспективное направление, но и у него пока есть некоторые сложности.
Когда мы вводим человеку какое-то количество вируса, иммунная система начинает на него очень активно реагировать. Она же видит, что поступил вирус, и это снижает эффективность и повышает побочные эффекты. Но пока мы в самом начале пути. Если мы добьемся того, что этот метод будет хорошо работать без лишних побочных эффектов, это может очень значительно снизить расходы на терапию. Но это все-таки будущее через несколько шагов.
– А чем сегодня ваша лаборатория занимается?
– Мы сейчас в Новосибирском государственном университете в рамках программы «Приоритет 2030» запустили проект по созданию производства некоторых компонентов для CAR-Т-терапии в России. Это сделает их более доступными и более дешевыми. Наверное, это звучит менее амбициозно и интересно, чем какие-то серьезные научные исследования, но мы стараемся работать именно в направлении увеличения доступности терапии.
В прошлом году мы начали разработку реагента для детекции CD19+ CAR-клеток. По сути дела, это работа не особенно сложная, но это тот реагент, который нужен многим исследовательским лабораториям для определения количества CAR-Т клеток, получившихся в результате производственного цикла, а также количества CAR-Т клеток в определенный момент времени в организме пациента. Вопросы это достаточно рутинные, но сейчас этот реагент приходится покупать за рубежом.
Наши продукты, возможно, не будут уникальными и опережающими время, но они должны удешевить CAR-T-клеточную терапию в России.
Нас также интересует потенциал обычных, не модифицированных иммунных клеток. CAR-Т клетки – это, конечно, круто, но, по-видимому, можно весьма хорошие результаты получать и не модифицированными клетками, просто правильно, грамотно комбинируя эту терапию с другими типами воздействия. Сам по себе противоопухолевой потенциал иммунной системы, он очень большой, очень интересный.
Я думаю, что много достижений будет связано с более сложными и более умными CAR-Т клетками, но, весьма вероятно, мы еще вполне можем увидеть достижения, связанные с каким-то сравнительно несложным воздействием на иммунную систему.
Коллажи Дмитрия ПЕТРОВА
