Метод адаптивной химиотерапии еще должен пройти клинические испытания, но работа, начатая Гейтенби, уже сейчас приносит очень важные плоды за рамками самого метода

Фото с сайта timeshighereducation.com

Война до победного конца

В середине 1980-х скромный американский врач-радиолог Роберт Гейтенби испытывал постоянное чувство неудовлетворения.

Он работал в Онкологическом центре Фокс Чейс в Филадельфии, где пациентки с раком груди проходили лечение по весьма агрессивному протоколу. Женщины получали потенциально летальную дозу химиотерапии, которая должна была убить рак, а затем им проводили пересадку костного мозга.

Пациентки страдали от тяжелых побочных эффектов: диарея, тошнота, а у некоторых легкие были повреждены до такой степени, что их мучила постоянная одышка. Еще у части больных были ухудшения состояния печени и иммунной системы, и последнее приводило к тяжелым инфекциям.

Как радиолог, Гейтенби должен был интерпретировать снимки и делать выводы о динамике заболевания, и выводы эти были совсем не утешительные. Несмотря на тяжелые страдания в процессе лечения, большинство женщин не поправлялось.

Более того, из 30000 пациенток, лечившихся по этому протоколу в США между 1985 и 1998 годами, 15% умерли не от рака, а от побочных эффектов самой терапии.

Война с раком до победного конца, беспощадные ковровые бомбардировки до тех пор, пока последний вражеский солдат – злокачественная клетка – не будет уничтожен, со всей очевидностью работала лишь в небольшом проценте случаев.

Но что если существует другой путь? Не силовой, а интеллектуальный? Как нам перехитрить коварного врага?

Об этом Роберт думал постоянно, и однажды в его голове сложился интересный паззл.

Капустная моль и раковые клетки

Роберт Гейтенби. Фото с сайта wbur.org

В 2008 году доктор Гейтенби, читавший много научной литературы, встретил интересную историю, берущую начало в середине XIX века. Тогда государственная энтомологическая служба инспектировала сельскохозяйственные культуры в Иллинойсе на предмет повреждений, вызываемых вредными насекомыми.

На ферме недалеко от Оттавы на севере штата они обнаружили практически загубленные посадки капусты. В листьях каждого кочана были проедены огромные дыры, и сделали это личинки капустной моли.

Прожорливое насекомое было внесено в реестр вредителей полей, после чего ему была объявлена беспощадная война. Фермеры бомбардировали капустные поля пестицидами и, казалось, такая тактика работает, во всяком случае, большая часть сил противника была повержена.

Тактический выигрыш, однако, обернулся стратегическим поражением. Слабые особи, каковых было большинство, пали на полях сражения, но сильные не только выжили, но и размножились, вернувшись в капустные окопы вместе с потомством, резистентным к пестициду.

История столетней войны за капусту полна драматизма. Химики придумывали все новые пестициды, но каждый раз срабатывала все та же схема, и даже достославная ядерная бомба среди химикатов – ДДТ – оказалась бессильной перед бледной капустной молью, наперекор врагу становившейся все живучее.

Только в конце 1950-х годов эксперты решили опробовать новую стратегию. Фермеры давали моли размножится до определенных пороговых значений, и только после этого вносили пестицид.

На удивление, метод сработал. Армия вредителя не погибала полностью, но несла значительные потери, и, контролируя ее численность, фермерам удавалось в целом сохранить урожай, хоть и не без некоторых – вполне оправданных – жертв.

Анализируя снимки разных стадий опухолей сотен пациентов, прошедших через его руки, Роберт думал о том, что раковые клетки, весьма вероятно, ведут себя, как капустная моль.

Причина рака – генетические мутации в здоровой клетке, но, по мысли Гейтенби, впоследствии подтвержденной экспериментально, злокачественная клетка на этом не останавливается, она мутирует и дальше, в том числе, под воздействием терапии, вырабатывая резистентность к мощным химическим агентам, нацеленным на ее уничтожение.

Именно поэтому ковровая бомбардировка может убить большую часть клеток, но оставшееся – даже мизерное – их количество способно со временем превратиться в агрессивную и смертельную опухоль, не поддающуюся никаким препаратам.

Формула жизни и смерти

Фото с сайта studentlife.utoronto.ca

Уравнение Лотки–Вольтерры – это математическая модель взаимодействия двух конкурирующих биологических видов, созданная учеными-эволюционистами. Именно ее использовал Роберт Гейтенби для описания того, как раковые клетки соревнуются со здоровыми за энергетический ресурс – глюкозу.

Вместо ортодоксального агрессивного способа борьбы с раком при помощи высоких доз препаратов, негативно влияющих и на здоровые клетки организма, Гейтенби предложил опробовать иной подход, названный впоследствии адаптивной химиотерапией.

Метод заключался в том, чтобы позволить раку оставаться в организме до тех пор, пока он не начинает распространяться дальше. По мысли Гейтенби, этого можно достичь, применяя более низкие дозы препаратов и полностью прекращая прием, если опухоль начинает сокращаться.

Это позволит держать рак под контролем, избегая возникновения резистентной популяции клеток, которые в итоге и убивают пациента.

Несмотря на то, что в 1991 году Роберту удалось опубликовать свою работу в журнале Cancer Research, медицинское сообщество, за исключением немногих непосредственных коллег автора, восприняло идею превращения рака в контролируемое хроническое заболевание в штыки.

В самом деле, возможность жизни с раковой опухолью кажется большинству из нас абсолютно контринтуитивной.

Избавиться от нее, вырезать, убить, уничтожить все злокачественные клетки до одной, вот что подсказывает наш инстинкт жизни.

Да и сама попытка описать бесконечно сложную болезнь при помощи математических формул показалась ученым-медикам смехотворной.

Но Боб Гейтенби, которого коллеги описывают как чрезвычайно милого и мягкого человека, оказался, по словам одной из них, «плюшевым мишкой со стальным сердечником». Сдаваться он не собирался.

Модель сработала

Фото с сайта mdanderson.org

В 2007 году Роберта пригласили на работу в Онкологический центр Моффит. Он ответил согласием, но с одним непременным условием: Центр должен создать отделение, в котором врач-радиолог сможет работать над своей теорией.

Так появилось Отделение математической онкологии, в котором порядка 30 научных сотрудников работали над компьютерными программами, симулирующими модели роста различных раковых опухолей на основе эволюционных математических уравнений.

После длительной подготовки в 2014 году доктор Гейтенби и его команда запустили первое пилотное испытание адаптивной химиотерапии на добровольцах.

Команда выбрала в качестве своего объекта рак простаты на поздней стадии. 11 добровольцев не имели шанса на полное избавление от болезни, речь шла о продлении их жизни, и большой вопрос заключался в том на сколько?

Стандартный агрессивный курс химиотерапии от рака простаты, то есть высокие дозы препарата Зитига, как правило, отсрочивали на 16,5 месяца тот момент, когда раковые клетки становились резистентными, начинали активно делиться, распространяться дальше по организму и в конечном итоге убивали пациента.

Курс адаптивной химиотерапии предполагал гораздо более щадящие дозы. Участники исследования принимали ровно столько Зитиги, сколько, по расчетам ученых, было необходимо, чтобы опухоль оставалась в тех же пределах, что и в начале курса, и не росла дальше.

Помимо всего прочего, такой подход снижал побочные эффекты и стоимость весьма дорогого лечения.

Один из пациентов потерпел неудачу: его опухоль продолжала расти, и он отказался от дальнейшего участия в исследовании. Остальные 10 показали удивительные результаты: минимальное время отсрочки возобновления роста опухоли составило 27 месяцев, а шестеро остаются в стабильном состоянии до сегодняшнего дня.

Среди них – 75-летний инженер Роберт Батлер. Как и другие добровольцы, он начал испытание, когда его злокачественная опухоль была уже на 4-ой, последней стадии.

Батлер до сих пор жив и относительно здоров. Не считая хронического рака, конечно. Но к нему пожилой мужчина уже привык.

«Их девиз – сделать так, чтобы я умер от чего-нибудь другого», – шутит пожилой мужчина про коллектив Отделения математической онкологии центра Моффит.

Что же дальше?

Изображение с сайта cancertherapyadvisor.com

Доктор Гейтенби признается: когда участники пилотного исследования пересекли временной рубеж, за которым высокие дозы химиотерапии обычно оказывались неэффективными, он и его коллеги выдохнули.

Несмотря на то, что эти пациенты в любом случае не имели шансов на излечение, Роберт и другие врачи отделения ощущали огромную ответственность и считали бы себя виноватыми, если бы изменения в режиме приема Зитиги сократили жизнь кого-то из больных даже на месяц.

Однако это был не единственный эксперимент, над которым работали ученые. Параллельно они исследовали метод адаптивной химиотерапии на мышах с раком молочной железы и на клеточных культурах человеческого рака молочной железы в чашках Петри.

Оба эксперимента оказались успешными, хотя пока что рано говорить о том, что метод непременно сработает при раке груди у реальной пациентки.

После успеха пилотного испытания некоторые особенно смелые врачи используют протокол Гейтенби при раке простаты. Здесь нет конфликта с законодательством: применение препарата Зитига для лечения данного заболевания официально одобрено, а режим и дозировку врач волен подбирать в зависимости от конкретного случая.

Разумеется, адаптивная химиотерапия должна пройти клинические испытания, чтобы стать стандартным методом, и на это требуется много времени. Но работа, начатая Гейтенби уже сейчас приносит очень важные плоды за рамками самого метода.

Ведущие ученые-онкологи приняли всерьез возможность применения экологических моделей к изучению рака. Сейчас они разрабатывают новую классификацию разных его видов на основе того, как быстро идут мутации в ДНК злокачественных клеток и какие факторы на них влияют.

Раки в этом отношении довольно сильно отличаются друг от друга. Уже ясно, например, что модель, созданная группой Гейтенби для рака простаты, неприменима для колоректального рака, в случае которого адаптивная химиотерапия может не сработать.

Так же понятно, что чем больше мутаций ДНК в клетках опухоли, тем агрессивнее рак.

Ученые предполагают, что технический прогресс в ближайшие 10 лет позволит онкологу выполнять рутинный анализ ДНК, прогнозировать то, как новообразование будет прогрессировать, и в соответствии с этим выбирать оптимальный для больного режим терапии.

Если не удается полностью победить рак, необходимо научиться продлевать жизнь, держа противника под контролем. Именно поэтому Роберт Гейтенби так верит в свой метод и продолжает упорно работать над ним.

Источники:

There’s a New Approach to Fighting Cancer: Keeping Cancer Cells Alive

A Clever New Strategy for Treating Cancer, Thanks to Darwin

Can less be more? A heretical approach to chemotherapy is extending cancer patients’ lives

Is adaptive therapy natural?