В 1961 году американский ученый Леонард Хейфлик совершил открытие, которое разрушило старые представления о способности клеток к делению. Он обнаружил, что обычные человеческие фибробласты (клетки соединительной ткани) делятся не бесконечно, а лишь строго ограниченное число раз – примерно 40–60 циклов. После этого они останавливаются навсегда. Это явление назвали пределом Хейфлика, а клетки, переставшие делиться, но не умершие, – сенесцентными (состарившимися).
В норме, если клетка сильно повреждена, она запускает программу суицида – апоптоз. Клетка упаковывает себя и бесследно удаляется иммунитетом. Сенесцентная же клетка находится в подвешенном состоянии. Она не может делиться (ее рост заблокирован), но и не умирает (ее апоптоз тоже заблокирован). Она зависает в организме, превращаясь в балласт.
Почему сенесцентные клетки не умирают? Дело в том, что они включают специальные сети выживания, которые делают их нечувствительными к сигналам смерти. Эти сети называются секреторный фенотип, ассоциированный со старением (сокращенно СФАС).
СФАС – это мощная смесь сигнальных молекул, которые клетка выбрасывает во внеклеточное пространство. Среди них – провоспалительные цитокины: (IL-6, IL-1β, TNF-α), вызывающие хроническое, вялотекущее воспаление, а также иные молекулы, атакующие здоровые клетки.
Хуже всего то, что СФАС работает как инфекция. Выделяемые факторы могут превращать здоровые соседние клетки в сенесцентные. Это создает порочный круг: одна старая клетка заражает десяток вокруг, те – сотню. Так формируются очаги хронического воспаления, лежащие в основе болезней возраста: атеросклероза, артрита, инсулинорезистентности, фиброза легких и нейродегенерации.
Ученые задались вопросом: а что, если создать своеобразного киллера, который будет находить эти клетки и точечно их уничтожать? Так появилась концепция сенолитиков – препаратов, которые избирательно удаляют сенесцентные клетки.
Сенолитики отключают системы безопасности сенесцентных клеток. Обычно они защищены от собственной запрограммированной гибели (апоптоза) специальными белками. Сенолитики временно блокируют эти белки, и клетка, отравленная собственными токсинами, погибает.
Первые герои – дазатиниб и кверцетин (D+Q), самый изученный на сегодня коктейль. Это комбинация противоопухолевого препарата дазатиниба и природного антиоксиданта кверцетина (содержится в яблоках, луке, капусте). Именно на них ученые возлагают самые большие надежды.
Мышам эта комбинация продлила жизнь на 26–36%.
Мы уже устали от исследований на мышах, у которых дела все лучше и лучше. Неужели и сенолитики продлевают мышиные жизни, а до людей пока не дошли?
К счастью, это не так.
Больше сенолитиков, хороших и разных
Одно из первых и самых ярких применений у людей – лечение идиопатического легочного фиброза. У пациентов, получавших D+Q (дазатиниб и кверцетин), заметно улучшились физические возможности.
Кроме того, в пилотном исследовании у пациентов с диабетической болезнью почек всего три дня приема D+Q снизили количество сенесцентных клеток в жировой ткани и коже, а также уменьшили уровень воспалительных факторов в крови уже через 11 дней приема.
Есть надежда на то, что сенолитики помогут бороться с болезнью Альцгеймера. Сейчас ученые проверяют, может ли курсовой прием D+Q улучшить мозговой кровоток и когнитивные функции у пожилых людей с риском деменции.
Исследование на женщинах в постменопаузе показало обнадеживающие результаты: после приема сенолитиков улучшились показатели формирования у них костной ткани и плотность костей.
Природным сенолитиком с мягким действием является физетин. Это растительный флавоноид (флаванол), который содержится во многих фруктах и овощах: клубнике, яблоках, хурме, огурцах, луке. В отличие от тяжелой артиллерии вроде комбинации дазатиниба с кверцетином (D+Q) физетин рассматривается как более мягкий и безопасный сенолитик с лучшей переносимостью.
Физетин обладает двумя ключевыми свойствами: оказывает сенолитическое действие, избирательно запуская апоптоз (запрограммированную гибель) в стареющих клетках, а также для него характерно противовоспалительное действие: как мощный антиоксидант, он снижает уровень воспаления, в том числе подавляя выработку провоспалительных факторов СФАС.
Наиболее перспективные результаты физетин показывает при лечении возрастных заболеваний суставов. В США идет клиническое исследование ROPE (фаза I/II), изучающее его эффективность при остеоартрите коленного сустава. Ученые проверяют, сможет ли физетин уменьшить боль и замедлить разрушение хряща.
Неожиданные открытия 2025
К ним относятся препараты класса ингибиторов SGLT2 (эмпаглифлозин, канаглифлозин). Их еще называют глифлозины и используют в лечении диабета. Информация об их сенолитическом эффекте обсуждается как открытие 2025 года.
В России разрабатываются препараты на базе производных берберина и уролитина. Ученые РНИМУ им. Пирогова совместно с химиками МГУ активно работают над созданием новых сенолитиков на основе природных соединений.
Берберин – это растительный алкалоид (содержится в барбарисе). Российские ученые модифицировали его таким образом, что эффективность повысилась в 10–15 раз. Новые соединения лучше проникают в клетки и в низких концентрациях эффективно удаляют сенесцентные клетки, а также блокируют выделение ими опасных воспалительных факторов (СФАС).
Уролитин А производят бактерии нашего кишечника из эллаговой кислоты, которой богаты гранаты, ягоды и орехи. Ученые синтезируют его производные, чтобы получить стабильные и мощные сенолитики.
Сейчас российские ученые из РНИМУ им. Пирогова и Института цитологии РАН находятся на стадии доклинических исследований. Они изучают эффективность и безопасность новых производных берберина и уролитина на клеточных культурах и готовятся к экспериментам на животных.
Обратная сторона сенолитиков
Между тем ученые обнаружили, что не все сенесцентные клетки вредны!
Американские ученые сделали важное открытие: некоторые из сенесцентных клеток встраиваются в молодые ткани (например, легких и кишечника) и играют роль своеобразных часовых. Они сигнализируют стволовым клеткам о повреждениях, запуская процесс регенерации.
Здесь мы сталкиваемся с проблемой: если вычистить таких часовых с помощью сенолитиков, раны и повреждения будут заживать хуже и медленнее. Важной задачей становится разработка таких препаратов, действие которых будет избирательным. Уничтожать нужно только «плохие» сенесцентные клетки, не трогая «хорошие», которые помогают организму восстанавливаться, и сегодня ученые работают над созданием более прицельных препаратов.
Есть у сенолитиков и побочные эффекты.
Дазатиниб – как противоопухолевый препарат – может вызывать тошноту, сильную утомляемость и, что самое важное, влиять на свертываемость крови (вызывать кровотечения или тромбоцитопению – нехватку тромбоцитов). Именно поэтому в исследованиях с участием пожилых людей применяются короткие курсы, а не постоянный прием, чтобы минимизировать токсичность препарата.
Физетин и другие природные флавоноиды считаются более безопасными, но их долгосрочные эффекты еще изучаются.
Ученые призывают к осторожности, напоминая о принципе «не навреди». Сенолитики призваны бороться с раком, убирая сенесцентные клетки, которые создают благоприятную для опухолей среду. Однако есть теоретический риск, что массированное удаление клеток может нарушить тканевый гомеостаз и заставить оставшиеся клетки слишком активно делиться, чтобы восполнить потерю, а любое активное деление – это риск мутаций, а значит, и злокачественных заболеваний.
Сенолитики пока не умеют достаточно тонко различать вредные и полезные сенесцентные клетки, и это главный вызов для создания препаратов следующего поколения.
Пол пациента имеет значение
Самый неожиданный и тревожный результат пришел из экспериментов на мышах и заставляет ученых быть особенно осторожными при переходе к испытаниям на людях.
В 2024 году в авторитетном журнале Nature Aging вышло исследование, показавшее, что противодиабетический препарат канаглифлозин (который сейчас активно изучают как потенциальный сенолитик) оказывает прямо противоположное действие на мышей разного пола.
Самцам препарат продлил жизнь, а самкам – сократил! Это яркое напоминание о том, что метаболизм мужчин и женщин работает по-разному. Лекарства, которые помогают одному полу, могут навредить другому, что еще раз подчеркивает необходимость тщательного тестирования и персонализированного подхода в будущем.
Главная задача ученых сейчас – научить лекарства работать прицельно, отличая плохие клетки от хороших, создать безопасные режимы приема и понять, кому такая терапия действительно показана, а кому может навредить.
Важно понимать: сенолитики не останавливают время и не делают организм вечно юным. Они решают одну конкретную задачу: уборку клеточного «мусора» – сенесцентных клеток, но старение не сводится лишь к их накоплению. Существуют и другие фундаментальные процессы: истощение пула стволовых клеток, поломки в митохондриальной ДНК, накопление мутаций, засорение клеток непереработанными белками. Сенолитики воздействуют только на один из этих механизмов. Они не могут сделать человека бессмертным, скорее можно сказать, что они выполняют генеральную уборку, которая может продлить срок годности организма и отсрочить болезни, хотя и не отменить старость как таковую.
Коллажи Дмитрия ПЕТРОВА
