Какие факторы позволяют разрабатывать вакцины против SARS-CoV-2 в ускоренном режиме, а какие этапы сокращать нельзя ни в коем случае? Мы попытались разобраться с помощью экспертов

Фото ZUMA/ТАСС

Промышленное производство вакцины против нового коронавируса планируется начать уже в сентябре, сообщила вице-премьера РФ Татьяна Голикова на прошлой неделе в ходе брифинга. Речь идет в первую очередь о препарате, который разрабатывают в НИЦ эпидемиологии и микробиологии имени Н.Ф.Гамалеи.

Другие лидеры – ГНЦ вирусологии и биотехнологии «Вектор» (Новосибирск), также намеренный приступить к выпуску препарата в сентябре, и Санкт-Петербургский институт вакцин и сывороток ФМБА, наметивший на июль начало доклинических исследований.

«Мы надеемся, что массовая вакцинация начнется в начале осени», – поделился планами в эфире «Первого канала» директор НИЦ имени Н.Ф.Гамалеи Александр Гинцбург в конце мая.

Минюст в конце мая опубликовал проект нового Кодекса об административных правонарушениях, где предусмотрен штраф за отказ от обязательной вакцинации.

Позднее в Роспотребнадзоре объяснили, что ответственность могут понести только те люди, которые обязаны вакцинироваться в силу своей профессии: те, кто работают с инфекционными больными, с кровью и биологическими жидкостями человека, ухаживают за животными и т.п.

«Детали» коронавируса доставят в организм возбудители других болезней

В России в разных научных учреждениях и биотехнологических компаниях разрабатывается одновременно 47 вакцин против коронавируса, об этом сообщала ранее Татьяна Голикова.

Единой вакцины от коронавируса точно не будет, заявила позднее Анна Попова. Какие именно варианты разрабатываются?

Лидеры сделали ставку на так называемые векторные вакцины, когда белок патогена встраивается в другой микроорганизм. Задача вектора – доставить антиген коронавируса в клетку человека и, таким образом, подготовить иммунную систему к возможному вторжению живого возбудителя.

В Институте им. Гамалеи фрагменты белков SARS-CoV-2 встраивают в рекомбинантные, то есть изготовленные генно-инженерным способом, штаммы аденовирусов 5 и 26 серотипа (возбудители ОРВИ). В Центре «Вектор» используют вирус везикулярного стоматита (приводит к высыпаниям в полости рта и на коже у детей).

Вакцина, изготовленная «своими руками», для испытаний не подходит

Сотрудник научно-исследовательской лаборатории «Генные и клеточные технологии» при Казанском федеральном университете (КФУ) готовит препарат для исследования. Специалисты КФУ начали разработку вакцины от коронавируса на основе опубликованных данных о структуре генома вируса. Фото Максим Богодвид/РИА Новости

Ускоренные темпы разработки вакцин в таких учреждениях, как Институт им. Гамалеи и Центр «Вектор» связаны, в частности, с наличием собственной производственной базы.

«Любая вакцина сначала изобретается, потом в лаборатории изготавливается ее прототип. После этого начинаются испытания на культуре клеток лабораторных животных для изучения, как вакцина действует на вирус, – рассказал в интервью «Милосердию.ru» Виталий Зверев,  академик РАН, председатель диссертационного совета НИИ вакцин и сывороток им. Мечникова. – Проверяют ее иммуногенность и эффективность, то есть способность вызывать образование вируснейтрализующих антител.

Затем проводят доклинические испытания на животных: оценивают острую и хроническую токсичность вакцины, смотрят, как она влияет на органы и ткани. Помимо токсичности, на животных проверяют эффективность препарата: прививают, потом заражают и смотрят, как сработал иммунитет».

Официальными являются те результаты доклинических испытаний, которые были получены при использовании опытно-промышленной партии вакцины, а не прототипа, изготовленного разработчиками в лаборатории.

«Это должен быть прошедший государственную регистрацию препарат, выпущенный в аттестованном цехе, промышленная серия. И этот же препарат после доклинических испытаний проверяется на людях. Прототип не подходит для испытаний, разве что в самом начале», – подчеркнул Виталий Зверев.

То есть параллельно с исследованиями разработчики должны зарегистрировать препарат и найти производственную базу, где будет запущен цех и изготовлена опытно-промышленная партия вакцины.

К сведению
Уникальную технологию использования в качестве платформы для создания вакцины сферических частиц вируса растений предлагают в МГУ. «Вирус табачной мозаики (это палочка) при нагревании в определенных условиях превращается в сферическую частицу, белковый шарик. Свое изобретение мы запатентовали еще в 2012 году. Свойства сферических частиц, полученных из вируса табачной мозаики, не перестают нас удивлять. Во-первых, они стабильны и могут спокойно храниться в лаборатории года два-три. Во-вторых, они способны адсорбировать на своей поверхности белковые молекулы любого размера и любого аминокислотного состава. Если поместить на нашу сферическую частицу фрагменты S-белка коронавируса, мы получим имитацию SARS-CoV-2 – абсолютно безопасную, но вызывающую иммунный ответ. В-третьих, сферические частицы табачной мозаики оказались сильнейшим иммуностимулятором и могут сами играть роль адъюванта», – рассказала в интервью «Милосердию.ru» заведующая кафедрой вирусологии биологического факультета МГУ Ольга Карпова. Доклинические испытания вакцины начались в конце мая, производственной базы у разработчиков пока нет.

Вакцина сработает, потому что аналогичный препарат «испытали в Гвинее»

Форсирующие испытания вакцины ученые ссылаются на многолетний опыт работы с аналогичными препаратами.

Например, Институт им. Гамалеи пять лет назад продемонстрировал эффективность своих технологий на примере вакцины против лихорадки Эбола, рассказал в ходе онлайн-совещания в РАН 30 мая Денис Логунов, замдиректора института.

В качестве векторов в ней использовались рекомбинантный вирус везикулярного стоматита и рекомбинантный аденовирус 5 серотипа. После успешного завершения клинических исследований на территории РФ вакцину испытали на 2000 жителей Гвинеи.

«Опыта нет ни у кого»

«Вакцину против SARS-CoV-2 не применял пока никто. Опыта нет ни у кого, и к разработке нужно подходить очень тщательно», – подчеркнул Виталий Зверев.

Как на самом деле будет реагировать человеческий организм на «векторы» в сочетании с фрагментами белка SARS-CoV-2, пока неизвестно. «Векторная вакцина подразумевает введение в организм живых микроорганизмов, – продолжил академик РАН. – Ослабленный вирус гриппа применялся раньше для создания других вакцин, и его свойства достаточно хорошо изучены.

Но что касается аденовируса и вируса везикулярного стоматита, то неизвестно, как организм на них отреагирует. Неизвестно, как поведут себя антитела, которые возникнут в организме в ответ на появление именно этих вирусов. Неизвестно, что произойдет с пациентами, которые уже заражались этими вирусами ранее. Все эти вопросы требуют серьезного изучения».

Даже для клинических испытаний вакцин от коронавируса на людях прошло слишком мало времени, не говоря уже о массовых прививках, считает Виталий Зверев.

«Мы собираемся вводить вакцину абсолютно здоровым людям, – подчеркнул он. – Это не лекарство, когда можно пренебречь какими-то процедурами ради спасения жизни больного. Чтобы создать надежную вакцину, нужно не полгода и не год, а в лучшем случае два года».

Справка
Согласно постановлению правительства от 3 апреля 2020 года № 441, в условиях чрезвычайной ситуации или ее угрозы лекарственный препарат в России можно зарегистрировать, представив в Минздрав РФ неполный пакет документов (правило действует до января 2021 года). В частности, вместо 4-5 подробных отчетов о клинических испытаниях можно подать сводный краткий отчет, содержащий «всю доступную» информацию о свойствах препарата.
Но результаты доклинических исследований при этом должны доказывать «благоприятный эффект» вакцинации для нескольких видов животных и «однозначно» соответствовать ожиданиям, которые на них возлагались.

Хроническая токсичность останется невыясненной

К сожалению, ряд важных моментов невозможно выяснить за три месяца доклинических испытаний. А именно столько собираются потратить на этот этап большинство разработчиков вакцины, рассказавших о своих планах во время онлайн-совещания в РАН.

«Опыты по безопасности вакцины проводятся обычно на приматах, после опытов на грызунах, объяснила Ольга Карпова, заведующая кафедрой вирусологии МГУ. – Проверка на острую токсичность происходит достаточно быстро. Здесь речь идет о моментальной реакции организма.

Для выявления хронической токсичности, то есть негативного влияния препарата на органы и ткани подопытного животного в более длительной перспективе, необходимо, как минимум, полгода».

Одна из инстанций, которая должна проводить экспертизу вакцины до ее регистрации – Совет по этике при Минздраве РФ. Среди основных задач этого органа – этическая экспертиза документов, связанных с клиническими исследованиями вакцин, а также выдача заключения о возможности или невозможности государственной регистрации препарата, предназначенного для применения в условиях чрезвычайной ситуации.

«Совет по этике, выясняя вопросы безопасности вакцины, хочет понять несколько вещей, – сказал председатель Совета по этике РФ, академик РАН Александр Чучалин в интервью журналу «Наука и жизнь». – Безопасна ли эта вакцина в течение суток или двух-трех суток после применения – это первое. Второе – действие вакцины в более отдаленной перспективе. Дело в том, что есть ряд биологических субстанций, которые проявляют себя далеко не сразу, а только через год или два».

SARSCoV-2 по-прежнему загадочен

Фото ТАСС

Следующий аргумент против ускоренной разработки вакцин – ученые еще не выяснили, какая именно структура сложного по составу вириона (полноценная вирусная частица, а не ее фрагмент) SARS-CoV-2 играет решающую роль в формировании иммунного ответа.

На это обстоятельство указал, в частности, генеральный директор  ФНЦ исследований и разработки иммунобиологических препаратов имени М.П.Чумакова Айдар Ишмухаметов во время онлайн-совещания в РАН. Его учреждение использует для создания вакцины целые вирионы инактивированного («убитого») коронавируса.

«В SARS-CoV-2 есть два белка, подавляющие клеточный иммунитет, – отметил одну из особенностей нового коронавируса Виталий Зверев. – Они связывают систему выработки интерферона. Эксперименты показали, что для запуска эффективного ответа на уровне клеточного иммунитета хорошо бы нацелиться не только на S-белок, расположенный на оболочке коронавируса, но и на N-белок, находящийся внутри вирусной частицы. Но все разработчики вакцин почему-то ориентированы лишь на S-белок. Так мы можем и не получить правильный иммунный ответ».

Форсирование испытаний не позволит также заранее выяснить, надолго ли вырабатывается иммунитет после вакцинации.

«Чтобы ответить на этот вопрос, доклинические исследования должны продолжаться от полугода до полутора лет, – объяснила Ольга Карпова. – Животных иммунизируют, а дальше проверяют титр антител – падает он, или не падает, и сколько раз нужно вакцинировать, чтобы в организме выработался стойкий иммунитет против инфекции».

Вакцинация может стать причиной болезни – эта опасность еще не исключена

Не торопиться с вакциной важно еще и потому, что существует опасность антитело-зависимого усиления инфекции. Выявить ее можно лишь в ходе тщательных исследований.

Дело в том, что вируснейтрализующие антитела, которые образуются в организме в результате вакцинации, могут оказаться токсичными. В этом случае вакцина, вместо того чтобы предотвратить болезнь, вызовет сбой в иммунной системе и приведет к еще более тяжелой форме заболевания.

Самый яркий пример такого эффекта – смерть 600 детей на Филиппинах после вакцинации  от лихорадки «Денге» в 2016 году, рассказал Виталий Зверев.

«Проверка безопасности препарата требует времени, даже в ходе доклинических испытаний, – подчеркнул он. –  Иммунитет формируется в течение месяца после введения вакцины. После этого можно заражать подопытное животное и еще в течение месяца наблюдать, что происходит с его иммунной системой».

Попытки создать вакцину против SARS-CoV-1, ближайшего «родственника» нового коронавируса, не привели к успеху, потому что именно во время доклинических испытаний была обнаружена антитело-зависимая воспалительная реакция: иммунные клетки вакцинированных животных разрушали легочную ткань, вместо того чтобы останавливать развитие инфекции.

«Поскольку SARS-CoV-1 и SARS-CoV-2 на 79% идентичны по своему геному, то и на новый коронавирус можно экстраполировать это наблюдение», – сказала Ольга Карпова.

Впрочем, рекомбинантные вакцины не могут привести к антитело-зависимой воспалительной реакции, считает она.

Сложность для разработчиков: животные от коронавируса не умирают

Доклинические исследования вакцины против SARS-CoV-2 осложняются тем, что животные от него не умирают. «Обычно для доказательства протективности (защитных свойств) вакцины иммунизируют подопытных животных, потом заражают их, считают процент выживших и делают выводы, хорошо ли вакцина защищает. В случае SARS-CoV-2 так сделать нельзя», – пояснила Ольга Карпова.

Разработчикам приходится использовать другие подходы. «Например, вакцинируют мышей, а затем показывают, что антитела, которые появились в сыворотке крови в ответ на введение вакцины, способны нейтрализовать вирус в культуре клеток», – рассказала заведующая кафедрой вирусологии МГУ.

«Есть и другие способы, – продолжила она. – Вирус активно размножается в верхних дыхательных путях у хорьков. Можно зафиксировать разницу между двумя контрольными группами животных: одним вакцина вводится, а другим нет».

Проверять вакцину на военных запрещено законом

Теоретически к испытаниям вакцины на людях (клиническим) переходят только после того, как сняты все сомнения в ее безопасности, которые можно устранить во время опытов на животных.

Клинические испытания должны состоять из следующих фаз: проверка на нескольких десятках добровольцев безопасности препарата; исследование на нескольких сотнях людей его эффективности; изучение на нескольких тысячах эффективности и безопасности.

Один из способов ускорить исследования, который применяется в России, – использование «добровольцев» из числа военнослужащих.

В частности, Институт им. Гамалеи сотрудничает с НИИ микробиологии Минобороны РФ (48-й ЦНИИ), который привлек к участию в клинических испытаниях 45 мужчин и 5 женщин.

«По нашему российскому законодательству проводить испытания лекарственных препаратов на военнослужащих запрещено. Главный вирусолог армии пошел на нарушение законодательства», – заявил по этому поводу Александр Чучалин.

Справка
Государственную регистрацию препаратов осуществляет Минздрав РФ. Согласно постановлению правительства № 441, получив регистрационные документы, ведомство должно оперативно направить их в экспертное учреждение и принять решение о проведении этической экспертизы. Кроме того, Минздрав может установить выборочный контроль качества лекарственных средств из каждой серии, обязательное проведение пострегистрационных клинических испытаний и т.п.