Что общего между генами и психическими расстройствами? На первый взгляд, медицина и генетика – разные области, но ученые уже доказали: наследственные особенности влияют на аутизм, шизофрению и другие психические болезни. Мы поговорили с Екатериной Трифоновой, кандидатом биологических наук из Института цитологии и генетики СО РАН, о том, как генетика помогает понять и лечить эти сложные заболевания.
Генетика – это наука о наследственности, которая сегодня помогает медицине буквально во всех областях. Когда она впервые пришла в психиатрию?
Еще задолго до открытия генетики врачи заметили, что психические болезни могут передаваться по наследству. Американский психиатр Кеннет Кендлер писал, что первые наблюдения относятся к концу XVIII века. Тогда ученые сделали шесть важных выводов:
1. Психические болезни часто передаются по наследству.
2. Наследуется не сама болезнь, а предрасположенность к ней. У одних членов семьи болезнь проявляется, у других нет.
3. Наследование вероятностное, нельзя точно предсказать, кто заболеет.
4. В семье могут проявляться разные психические расстройства, а не одно и то же.
5. Даже здоровые родственники могут быть необычными или эксцентричными, черты характера иногда переходят «границу» болезни у некоторых членов семьи.
6. Внешние факторы, например, условия внутриутробного развития, тоже могут сыграть роль.
Эти выводы позже подтвердили современные исследования. Сегодня известно: психические заболевания чаще всего возникают из-за сочетания генетических особенностей и внешних факторов.
Новая эра в генетике психических болезней началась с полногеномных исследований. Этот метод позволяет находить связи между изменениями в генах и заболеваниями. Уже обнаружены типичные мутации, которые повышают риск психических расстройств как у детей, так и у взрослых.
– Помогает ли генетика сегодня прогнозировать развитие психического заболевания?
– К сожалению, пока нет. Сегодня, однако, активно развивается такой новый подход, как вычисление показателя полигенного риска. Такое вычисление включает все имеющиеся генетические мутации у пациента, и, видимо, в будущем при помощи этого показателя можно будет сделать более точный прогноз о вероятности психиатрического диагноза у конкретного человека. А пока наличие или отсутствие какой-то одной конкретной мутации, за редкими исключениями, не позволяет с достаточно большой вероятностью предсказать, будет ли болен ее носитель.
Например, возможна ситуация, что у ребенка с диагностированным РАС обнаруживается мутация в одном из генов предрасположенности к аутизму, которая присутствует у абсолютно здоровой матери или у абсолютно здорового отца. Между тем, у них это не привело к психическому заболеванию, а у ребенка развился аутизм, значит, для развития заболевания вот этой одной мутации недостаточно.
– Про аутизм очень часто приходится слышать: это заболевание объясняется генами, но получается, что все-таки не полностью?
– Вообще наследуемость психических заболеваний очень высока – ее вероятность выше 40%, но в некоторых случаях, к которым относится и аутизм, она даже выше 80%. Это все показано на близнецовых исследованиях и до сих пор не оспаривается.
Когда появились полногеномные исследования, оказалось, что конкретная мутация в одном и том же гене может приводить в одном случае к одному психическому заболеванию – аутизму, и практически с той же вероятностью – к другому, шизофрении. Мы видим, что «древние» врачи были правы: гетерогенность преобладает, и не существует четких генетических факторов риска, которые различаются между собой для аутизма и шизофрении.
И еще один важный вывод: рассматривать генетический риск нужно, но только как фактор, повышающий уязвимость к внешним стрессорам. Сказать, что психическое заболевание напрямую и исключительно определяется генетикой, мы не можем, хотя для шизофрении идентифицировано в разных исследованиях от нескольких сотен до тысячи генов предрасположенности. Среди них преобладают те, что работают в мозге, гены, связанные с синаптической пластичностью и функциями синапсов – контактов между двумя нейронами, гены, связанные с иммунными функциями. Абсолютно то же самое мы можем сказать и для генов предрасположенности к аутизму.
Мы рассчитываем, что в дальнейшем для прогнозов мы сможем использовать показатели полигенного риска, но пока это еще не сделано. Здесь генетики ждут помощи от искусственного интеллекта. При огромном количестве генов, мутации которых дают предрасположенность к шизофрении, аутизму или другим расстройствам пересчитать все их комбинации не в человеческих силах.
– А какова роль внешних факторов?
– Роль множества средовых влияний, которые вносят свой вклад в риск шизофрении, уже доказана. Примерно те же факторы влияют и на риск аутизма.
Это материнское плохое питание, родовая травма, время года, в которое произошло зачатие. Есть исследования, показывающие, что если начало беременности попадает на сезон вирусных заболеваний, то с большей вероятностью рождается ребенок, который в будущем будет страдать аутизмом. Инфекции во время беременности повышают у ребенка и риск шизофрении.
Также речь идет о поллютантах в окружающей среде и о стрессе матери во время беременности.
При генетической предрасположенности к шизофрении роль триггера могут сыграть наркотики, но тут мы говорим уже об относительно взрослых пациентах. Также для шизофрении показано, что одним из факторов риска является как слишком высокий, так и слишком малый возраст родителей, причем с одинаковой вероятностью.
– А бывает ли так, что аутизм никак не связан с наследованием?
– Да, бывает, во множестве исследований показано, что большая часть мутаций в генах предрасположенности к аутизму, например, не унаследована от родителей, а возникла непосредственно у ребенка. Такие генетические изменения называют мутациями de novo, и большой процент именно таких мутаций характерен для всех психических заболеваний.
– Есть ли уже сегодня какие-то ощутимые достижения в психиатрии, связанные с использованием знаний, полученных генетикой?
– Да, они есть. Расскажу про то, что меня больше всего впечатлило. Это доклад на прошлой (2024 года), международной конференции «Аутизм. Вызовы и решения». Выступал молодой генетик, ведущий разработки в научных центрах Объединенных Арабских Эмиратов и США, доктор Абадах Саббах.
Его группа разработала терапию, которая корректирует мутацию в гене SHANK-3, вызывающую синдром Фелан – Макдермид, один из подвидов аутизма, который связан с нарушениями интеллекта и эпилепсией. SHANK-3 – очень важный ген, продукт которого является структурным белком синапсов, места контакта между нейронами.
Исследователи создали генно-инженерный аденоассоцированный вирус, который несет в клетку здоровый функциональный ген, замещающий и исправляющий ген дефективный.
Тогда же, в 2024 году, начались клинические испытания этого препарата.
– То есть речь идет уже о реальных испытаниях у людей?
– Да, именно о них, но, как рассказывал на конференции доктор Саббах, они до этого уже продемонстрировали работоспособность конструкции на мышах и приматах.
Это огромный шаг вперед, но с вирусной терапией есть несколько сложностей. Дело в том, что наш мозг защищен от инфекционных агентов гематоэнцефалическим барьером, представляющим собой фильтр, который не пропускает с кровью в мозг частицы больше определенного размера, включая вирусные частицы. Прицельная доставка в определенный регион мозга затруднена, а необходим здоровый вариант гена нам именно там, где этот конкретный ген работает.
Пока что процедура доставки травматична, приходится проводить буквально вживление канала, через который происходит инъекция этого препарата, то есть хирурги должны через отверстие в черепе проникнуть к определенному участку мозга.
И еще одна сложность – это определение эффективного окна вмешательства по возрасту, потому что если нейронные сети уже начали формироваться неправильно, то не в любом возрасте возможно это все исправить до нормы. Ориентировочно, такое окно возможностей – до 5 лет.
– В своих работах вы пишете о возможных мишенях, на которые должны быть направлены препараты для преодоления симптомов аутизма. Тема важная, интересная и, как кажется, значительно продвигающая современную науку к сложению пазла аутизма. Расскажите, пожалуйста, об этом поподробнее.
– В центре моих научных интересов – сигнальный путь mTOR, очень важная система функционирования клетки. Ее можно описать как своеобразного менеджера клеточной экономики. mTOR постоянно оценивает ее ресурсы: наличие глюкозы и других питательных веществ, присутствие инсулина, уровень энергии клетки. На основании такой оценки наш менеджер принимает решение о том, что клетке нужно делать – делиться, расти, какие белки синтезировать. В какой-то ситуации mTOR решает, что нужно убрать что-то ненужное и запускает процесс аутофагии.
Что такое аутофагия
Аутофагия – это процесс самообновления и регуляции клеток. Аутофагия способствует здоровому и организованному функционированию клеток, очищая их от вредных или неиспользуемых клеточных компонентов и белков. Этот процесс помогает клеткам адаптироваться к стрессу, голоданию или другим изменениям окружающей среды.
В мозге mTOR регулирует важнейшее звено нейронных сетей – синапсы, то есть связи между нейронами, без которых их невозможно было бы организовать в сети. Эти связи лежат в основе обучения в самом широком смысле слова.
Очень важно, чтобы активность mTOR была точно отрегулирована. Как пониженная, так и повышенная его активность вызывает множественные нарушения в функционировании клеток, проявляющиеся в виде определенных расстройств.
В свое время меня очень заинтересовало, что нарушения, связанные с гиперактивностью mTOR наблюдаются в синдроме ломкой Х-хромосомы, вызванном мутацией в гене FMR1 (fragile X mental retardation-1), а также в других формах аутизма, также вызванных одной мутацией (ученые называют такие формы синдромальными).
И тогда мы с коллегами решили посмотреть, какие гены из доступных баз данных генов предрасположенности к аутизму связаны с активностью mTOR. Мы выяснили, что прямо или косвенно с активностью mTOR связаны 58% этих генов.
Сигнальный путь mTOR непосредственно управляет биосинтезом белка, а среди генов предрасположенности к аутизму много тех, которые входят в mTOR, а также много таких, биосинтез продуктов которых регулируется этим путем. (Это относится, например, к уже упоминавшемуся гену SHANK-3, который как раз и стал мишенью разработанной генной терапии доктора Саббаха.)
Мы с коллегами высказали предположение, что в зависимости от активности этого сигнального пути мутация может проявляться с разной интенсивностью, а значит, расстройство может развиться или не развиться. Сейчас многие ученые, работающие в этом направлении, приходят к выводу, что гиперактивность сигнального пути mTOR может быть общим патогенетическим механизмом расстройств аутистического спектра или, по крайней мере, очень значительной части спектра.
И вот что важно: очень разные факторы приводят к гиперактивации mTOR, и сегодня мы живем в условиях присутствия множества этих факторов.
mTOR очень сильно активируется потреблением углеводов, повышением выработки инсулина, стрессом. Инфекции, вещества, содержащиеся в поллютантах, тоже активируют mTOR.
При этом очень много пробиотиков, то есть живущих у нас в кишечнике полезных микроорганизмов, как раз снижают активность mTOR. К сожалению, из-за чрезмерного потребления антибиотиков пробиотическая флора у большого количества людей в ненормальном состоянии, ее гораздо меньше, чем надо.
– Не удивительно в таком случае, что терапии, направленные на восстановление полезной флоры у детей с аутизмом, нередко меняют к лучшему не только состояние их ЖКТ, но и симптомы аутизма! Но тогда можно предположить, что, активируя mTOR через все названные вами факторы современной жизни, мы способствуем росту распространенности аутизма?
– Это одно из возможных объяснений. Сюда нужно добавить еще один очень интересный факт.
Уже давно ученые говорят о том, что при аутизме нарушен синаптический прунинг, то есть обрезание и удаление лишних связей между нейронами. Это упорядочивает нейронные сети и облегчает прохождение сигнала. При аутизме этот процесс нарушен, лишние связи не обрезаются, из-за чего в сетях много шума, и сигналы проходят хуже.
Так вот, когда наш метаболический путь mTOR чрезмерно активирован, он подавляет механизмы аутофагии, которые лежат в основе синаптического прунинга, что, в свою очередь, вызывает проблемы в работе мозга, а кроме того, отрицательно влияет на состояние митохондрий, энергетических батарей клетки.
– То есть именно mTOR может стать той мишенью, на которую стоит нацеливать терапии аутизма?
– Да, и здесь открываются интересные перспективы.
Дело в том, что гиперактивный mTOR связан с болезнью Альцгеймера, потому что аутофагия, которая в случае аутизма подавлена и не запускает синаптический прунинг, также важна для очищения от неправильно свернувшихся пептидов. Поскольку наш гиперактивированный mTOR глушит аутофагию, дефектно свернутые белки тоже не удаляются, и все это вместе приводит к множеству патологических последствий.
Что такое пептиды
Пептиды, как и белки, состоят из аминокислот. Отличие между этими двумя классами молекул условное – они имеют одну химическую природу и различаются только размером (длиной пептидной цепи). Если молекула состоит более чем из пятидесяти аминокислотных остатков – это белок, если менее – пептид.
Гиперактивированный mTOR – это всегда повышение биосинтеза белка, а значит, для иммунной системы это ведет к излишней продукции аутоантител, многие из которых зарегистрированы исследователями у людей с аутизмом.
– Недавно увидела свет ваша работа, в которой вы сравниваете патологические механизмы аутизма и болезни Альцгеймера. В чем ценность такой постановки вопроса?
– Дело в том, что болезнь Альцгеймера в принципе получает гораздо более высокое финансирование, чем аутизм, и для нее разрабатывается значительно больше лекарств. И если какой-то препарат уже испытан для болезни Альцгеймера, значит, у него как минимум приемлемый профиль безопасности. Более того, те лекарства, которые применяются при болезни Альцгеймера, скорее всего, преодолевают гематоэнцефалический барьер, а это для нас очень важно.
Смысл нашей новой статьи в том, что мы доказываем связь обоих расстройств с регулятором mTOR математическими путями. Мы увидели связь аутизма с аутоиммунными нарушениями, какие там общие гены, как они все тоже связаны с mTOR.
Именно для этого генетики строят генные сети – чтобы увидеть связи генов друг с другом. Когда вы в этой генной сети выделяете узлы с наибольшим количеством связей, они обычно и являются мишенями для терапии. Среди них и гены, составляющие наш mTOR.
В этой статье есть еще одно интересное наблюдение, связанное с эволюционным анализом. Оказалось, что гены аутизма древнее, чем мы думали. Это опять-таки подталкивает нас к выводу, что, скорее всего, они связаны не просто с тем, как функционируют синапсы в нейронных сетях, а именно с древнейшими метаболическими путями, подобными mTOR.
Этот наш анализ полностью снимает вопрос о том, что аутизм – это возможный эволюционный прорыв, потому что эти гены, за ничтожно малыми исключениями, не поддерживаются естественным отбором. Это также значит, что эти гены связаны с метаболическими регуляторами, и ошибка в них очень дорого стоит организму.
– В статье вы пишете про клинические исследования целекоксиба совместно с рисперидоном, которые дали неплохие результаты. А какие еще есть идеи?
– Целекоксиб – это лекарственный препарат, причем недешевый, и понятно, что в расширении его применения заинтересованы производители.
Я полагаю, что похожие результаты можно было получить и с биодобавками, но возникает вопрос финансирования, что в случае добавок всегда непросто. Есть пилотное исследование, с ресвератролом, но оно сделано только на пяти детишках, у трех из которых было улучшение, а для дальнейших исследований с большим количеством участников требуется дополнительное финансирование, которого авторы, по всей видимости, пока не нашли.
– Чем планирует заниматься ваша научная группа в ближайшем будущем?
– Сегодня одна из важнейших задач – это выделение определенных подтипов в аутизме. Попытки создать унифицированные лекарственные терапии для всех аутистов, как правило, не увенчиваются успехом, поэтому для нас важно выделить группы со схожей «базовой биологией» и ориентироваться уже на них. Мы с коллегами собираемся заниматься именно этим.
Коллажи Дмитрия ПЕТРОВА на основе фотографий Андрея БОРТКО
