Три фазы
Прежде, чем мы углубимся в детали статьи, вспомним, как вообще ученые проверяют надежность и эффективность лекарств перед тем, как они будут одобрены регуляторами и попадут в широкий оборот.
Клинические испытания любого препарата проходят в несколько стадий, которые часто называют фазами. В ходе доклинической фазы препарат исследуют на животных. На первой фазе клинических испытаний ученые оценивают безопасность медикамента на небольшой выборке молодых здоровых людей.
К участию во второй фазе обычно привлекают сотни добровольцев, в том числе пожилых и людей с теми или иными заболеваниями. Ее цель – проверить безопасность препарата и заодно посмотреть на его эффективность, главным образом, измеряя различные биохимические и клеточные параметры и сравнивая их с показателями добровольцев, получившими плацебо.
В третьей фазе участвуют уже десятки тысяч людей, часть из которых получают препарат, а часть – плацебо. Эта фаза – генеральная репетиция перед массовым применением вакцины. В ее ходе разработчики оценивают реальную эффективность препарата, в случае вакцины, сравнивая число заболевших в группах, получивших действующий медикамент и плацебо.
Кроме того, на третьей фазе отлавливают редкие побочные эффекты, которые сложно заметить на маленьких выборках добровольцев.
91,6% – это, определенно, успех
Нынешняя статья в The Lancet – описание третьей фазы, то есть финальной стадии испытаний (хотя часто разработчики проводят еще и пострегистрационные исследования, которые проводят уже после того, как препарат выпущен в массовый оборот). Публикация, в которой авторы описывали итоги объединенной 1 и 2 фаз, также вышла в The Lancet в сентябре – и к ней были вопросы.
Главным образом, вопросы касались крайне малого числа добровольцев, их было всего 76, а полный курс вакцинации получили и вовсе 22 человека. Тем не менее, по итогам этих крайне урезанных 1 и 2 фаз вакцину зарегистрировали для ограниченного использования в России.
Третья фаза, проводившаяся только в Москве, шла уже тогда, когда москвичи из групп риска могли получить инъекцию настоящей вакциной. Де-факто, привиться мог практически любой желающий, что и делали добровольцы.
После первой инъекции участники испытаний массово сдавали тесты на антитела к S-белку, которые появляются, если человек получил препарат, и, те, кто не обнаружил их у себя, могли пойти и получить укол настоящей вакциной.
Очень многие поступали именно так, и в итоге размер и без того не очень большой плацебо-группы стал сокращаться. В частности, чтобы не допускать подобных вещей, третью фазу проводят до того, как препарат поступает в массовое обращение. В статье не уточняется, как выход добровольцев из группы плацебо повлиял на ход испытаний, но, вероятно, общая выборка из-за этого сократилась.
Тем не менее, статистики хватило для того, чтобы провести достоверный анализ. Разработчики оценивали эффективность вакцины, сравнивая количество случаев ковида в группах вакцины и плацебо, которые были выявлены, начиная с 21 дня после первой прививки. Аденовирусная векторная вакцина «Спутник V», она же «Гам-Ковид-Вак», вводится в два приема с интервалом 21 день, считается, что за этот срок успевает сформироваться иммунный ответ.
Первая инъекция содержит модифицированный человеческий аденовирус 26 типа, второй – модифицированный человеческий аденовирус 5 типа. Из генома аденовирусов удалены гены, необходимые, чтобы вызвать болезнь, но зато вставлен ген, кодирующий спайк или S-белок коронавируса.
Аденовирусы попадают внутрь клеток, где начинается синтез их белков – и S-белка SARS-CoV-2. Иммунная система «видит» чужеродные белки и формирует против них защитные инструменты. Вторая инъекция улучшает иммунный ответ, делая его более точным.
В среднем, на момент оценки у принимавших участие в испытаниях добровольцев прошло 48 дней с момента первой инъекции. То есть полноценный иммунный ответ на второй компонент только-только сформировался.
Итоговая эффективность вакцины при таких условиях составила 91,6%. Другими словами, вероятность человека из группы вакцины заразиться коронавирусом была на 91,6% меньше, чем у человека из группы плацебо.
Это очень хороший показатель, сравнимый с эффективностью мРНК-вакцин от компаний Pfizer/BioNTech и Moderna. Эффективность еще одной векторной вакцины от компании AstraZeneca, одобренной для широкого применения, составила 70% (впрочем, это кумулятивный показатель: у вакцины было два режима применения, и один из них показал эффективность 90%, а второй – 62%).
Глядя на эти цифры, важно помнить, что сопоставлять показатели эффективности вакцин в лоб нельзя, так как их испытания проводились по разным протоколам, с разным соотношением добровольцев в группах вакцины и плацебо и так далее. Тем не менее, эффективность 91,6%, полученная на основании достаточно хорошей статистики – это, определенно, успех.
Вопросы остаются
Защитный эффект от «Спутника» начинает проявляться на 16-18 день после первой инъекции. До этого момента количество заболевших в группах вакцины и плацебо было примерно одинаковым.
Это важный параметр, указывающий, что люди, получившие прививку – и особенно первую дозу – не должны менять свое поведение и переставать соблюдать ограничительные меры, так как риск заразиться в первые три недели высок.
После 21-го дня привитые вакциной тоже заболевали, но намного реже тех, кто получил плацебо. Тяжелые случаи болезни после 21 дня регистрировались только в группе плацебо.
Иммунологические показатели ученые измеряли у добровольцев на 42 день, то есть после того, как те получили обе дозы вакцины и у них сформировался полноценный иммунный ответ. Количество антител к спайк-белку, в том числе нейтрализующих (самых эффективных), у привитых оказалось больше, чем у переболевших, причем формировались они почти у всех привитых – так, нейтрализующие антитела детектировались у 95,8% исследованных участников испытаний.
Больше всего антител было у людей в возрасте о 18 до 30 лет, но у остальных возрастных групп этот параметр отличался незначительно.
Показатели так называемого Т-клеточного иммунитета, которые характеризуют, как сильно у добровольцев активировалось второе направление защиты помимо антительного, также оказались достаточно высокими и проявились у всех добровольцев, которых тестировали на этот предмет.
Нежелательные явления от введения «Спутника» в подавляющем большинстве случаев (94%) были легкими. Чаще всего добровольцы сообщали о гриппоподобных симптомах, дискомфорте в месте укола, головной боли и общей слабости. Серьезные нежелательные явления были зарегистрированы у 70 участников (с частотой 0,3% в группе препарата и 0,4% в группе плацебо), но независимый анализ выявил, что они не связаны с вакцинацией.
Четверо участников за время испытаний умерли, трое из них были в группе вакцины. Однако эти смерти не были связаны с введением препарата.
Один человек умер из-за перелома грудного позвонка, еще две смерти были связаны с коронавирусом, которым участники, предположительно заразились непосредственно перед введением первой дозы вакцины или сразу после этого.
В испытаниях принимали участие люди старше 60 лет, почти у половины из которых были те или иные хронические заболевания. Безопасность и эффективность вакцины для них оказалась практически такой же, как для более молодых, количество антител, в том числе нейтрализующих, статистически достоверно не отличалось от людей 30-60 лет.
Это важный результат, так как нередко неактивный иммунитет пожилых хуже реагирует на введение вакцины, и этой группе требуются дополнительные инъекции. В данном случае, во всех исследованных возрастных группах показатели иммунного ответа были достаточными после введения двух доз.
Таким образом, статья о третьей фазе клинических испытаний «Спутника» показывает высокую эффективность и безопасность вакцины. Приведенные эксперименты и их анализ не вызывают вопросов – вопросы вызывают обстоятельства, в которых они проводились.
Несмотря на завершение испытаний и выход вакцины в публичный оборот, до сих пор не опубликован подробный протокол испытаний, он важен для того, чтобы детально проанализировать приведенные в статье данные.
По ходу испытаний регулярно появлялись противоречивые заявления, которые впоследствии опровергались. Например, 24 ноября – в последний день третьей фазы клинических испытаний – в официальном аккаунте вакцины появилось сообщение о ее 94-процентной эффективности. Директор Центра имени Гамалеи неоднократно утверждал, что иммунитет от прививки «Спутником» будет сохраняться два года – учитывая, что самые первые добровольцы получили вакцину летом, никаких фактических подтверждений у таких прогнозов быть не может.
Глава Роспотребнадзора Анна Попова сообщала, что российские вакцины эффективны в отношении новых штаммов коронавируса, несущих множество мутаций в спайк-белке. Но для того чтобы делать такие заявления, необходимо проводить эксперименты, которых в России не было.
Все это и общая непрозрачность процесса разработки и вывода вакцины на рынок порождают недоверие. Не будь у «Спутника» такого шлейфа тумана и противоречий, статья в The Lancet была бы однозначным свидетельством эффективности и безопасности вакцины. Но, учитывая важность предмета, невозможно отделить научную статью от текущих реалий и анализировать цифры и графики в вакууме.
